Resultados de la Combinación de Interferón Alfa y Citarabina para el Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica

• AUTOR : Chen R, Ma B, Zhao L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Interferon Alfa versus Interferon Alfa plus Cytarabine Combination Therapy for Chronic Myeloid Leukemia: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
• CITA : Current Therapeutic Research 72(4):150-163, Ago 2011
• MICRO : En los pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica, la terapia combinada de citarabina e interferón alfa indujo mayores respuestas hematológicas y citogenéticas, y tasas de supervivencia más prolongadas, en comparación con el tratamiento con interferón alfa solo. El régimen combinado puede ser la primera opción de tratamiento en los pacientes de los países en desarrollo.

Introducción

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad mieloproliferativa que evoluciona mediante tres fases clínicas: crónica, acelerada y crisis blástica. La característica distintiva de la LMC es la presencia del cromosoma Filadelfia (Ph), un cromosoma 22 anormalmente corto que deriva de una translocación t (9;22)(q34;q11). Esta translocación conduce a la formación de un gen híbrido BCR/ABL que codifica para la proteína de fusión BCR/ABL que resulta en una actividad desregulada de la tirosinquinasa. Las tasas de incidencia de la LMC varían de 0.6 a 2.0 casos por 100 000 habitantes, aumentan con la edad y son mayores en hombres que en mujeres.

Antes de la aparición del imatinib, el principal tratamiento para la LMC era la quimioterapia paliativa, con busulfán e hidroxiurea. La hidroxiurea puede generar respuesta hematológica, pero no respuesta citogenética (RC). Para una minoría de pacientes, el trasplante de medula ósea puede conducir a la remisión molecular completa y la cura de la enfermedad. El tratamiento con interferón alfa (IFN-alfa) induce respuesta hematológica completa (RHC) del 40% al 80% y respuesta citogenética completa (RCC) del 5% al 25%. Las tasas medias de supervivencia varían de 60 a 90 meses. La citarabina (Ara-C) es un compuesto con actividad contra la LMC. Se ha observado que la terapia combinada de Ara-C con IFN-alfa en pacientes con LMC en fase crónica aumentó la tasa de RC mayor (RCM) y prolongó la supervivencia en comparación con el tratamiento con IFN-alfa.

La llegada y la eficacia de la terapia con imatinib en los pacientes con LMC han modificado sustancialmente el algoritmo de tratamiento de esta enfermedad. El rápido y duradero control de las características hematológicas y la alta tasa de RC alcanzados con el imatinib sugieren que esta droga podría prolongar la vida sustancialmente. Sin embargo, la respuesta varía en cada paciente Por otro lado, un estudio de seguimiento de 5 años demostró que el 5% de los pacientes que recibieron imatinib tuvieron que interrumpir el tratamiento o cambiar a la terapia de IFN-alfa más Ara-C debido a los eventos adversos. Más aún, muchos pacientes en países subdesarrollados no pueden recibir el tratamiento con el imatinib debido a su costo elevado. Los autores destacan que la terapia con IFN-alfa más Ara-C es considerada la mejor opción para iniciar el tratamiento en los pacientes con LMC que no son elegibles para el trasplante alogénico de células madre y para aquellos que no pueden afrontar el costo del tratamiento con imatinib.

Métodos

Los criterios de inclusión fueron el diagnóstico de LMC, LMC en fase crónica, positiva para el cromosoma Ph y pacientes que no habían recibido quimioterapia previamente (lo que incluye el tratamiento con hidroxiurea, busulfán e IFN-alfa).

Se incluyeron estudios controlados y aleatorizados y las intervenciones analizadas fueron IFN-alfa más Ara-C e IFN-alfa solamente. Los criterios principales de valoración fueron la RHC, la RC, la RCM, la RCC y la RC parcial (RCP) y las tasas de supervivencia a los 3 y 5 años. Los criterios secundarios de valoración incluyeron la toxicidad y los efectos adversos.

Resultados

Un total de 3 139 pacientes en 4 estudios cumplieron los criterios de inclusión. En esos pacientes, la RHC y las RC mostraron mejorías significativas a favor del tratamiento combinado de IFN-alfa más Ara C. La RHC en el grupo que recibió IFN-alfa más Ara-C fue del 68% (1 082 de 1 583 pacientes) en comparación con el 60% del grupo tratado solamente IFN-alfa (927 de 1 556 pacientes). En los individuos que recibieron la terapia combinada, el riesgo relativo (RR) de la RCC y de la RCM fue de 1.87 y de 1.61, respectivamente.

La tasa global de supervivencia a 3 años de los pacientes que recibieron IFN-alfa más Ara-C fue del 86% en comparación con el 79% en el grupo que recibió IFN-alfa. En los otros 2 estudios, la supervivencia global a 5 años fue del 69% contra 63%, respectivamente. Los pacientes que recibieron IFN-alfa más Ara-C tuvieron mayor riesgo de presentar toxicidad hematológica, eventos adversos gastrointestinales y mucositis grave, en comparación con la monoterapia con IFN-alfa (RR: 2.63, 3.38 y 8.84, respectivamente). La pérdida de peso y la erupción cutánea también fueron más frecuentes en el grupo que recibió la terapia combinada.

Limitaciones y alcances de esta investigación

En este trabajo se resumieron los resultados de los estudios que compararon los efectos de la terapia combinada de IFN-alfa más Ara-C con IFN-alfa solo en pacientes con LMC en fase crónica. Sin embargo, los autores sostienen que hay algunas limitaciones que deben ser consideradas. En primer lugar, en este análisis sólo se incluyeron trabajos escritos en inglés o chino, que pueden no representar toda la literatura disponible y, por lo tanto, los resultados pudieron haberse visto afectados por el número de estudios incluidos. Segundo, una limitación de la calidad de los estudios fue la descripción inadecuada de la aleatorización y la asignación de tratamientos, así como también la falta de análisis de intención de tratamiento. Tercero, otra debilidad importante de los estudios fue la limitación en la descripción de los pacientes que interrumpieron el tratamiento y de los puntos relacionados con los daños. Por último, los resultados de las publicaciones originales no pudieron ser incluidos en el análisis por razones metodológicas (por ejemplo, no se facilitó un análisis separado de las tasas de supervivencia a 3 y a 5 años).

Basándose en las limitaciones de este metanálisis, las investigaciones futuras deben basarse en estudios más grandes y con mejor diseño. Los datos de seguimiento a largo plazo de los estudios con IFN-alfa y Ara-C son fundamentales para determinar sus efectos en la supervivencia, la duración de la respuesta y la aparición de resistencia. Las investigaciones también son necesarias en subgrupos específicos, como pacientes con LMC en fase acelerada o blástica, en pacientes ancianos, en los niños y en pacientes elegibles para el trasplante de médula ósea. También deben realizarse estudios económicos más detallados para evaluar los dos fármacos (ya sea que se utilicen como agentes únicos de tratamiento o en combinación con otras terapias) para ayudar a proporcionar pautas rentables de tratamiento.

Conclusiones

En los pacientes con LMC en fase crónica, la Ara-C en combinación con el IFN-alfa mejoró significativamente las tasas de RHC y RC y la supervivencia a los 3 y 5 años en comparación con el IFN-alfa solo. La terapia combinada fue más propensa a causar efectos adversos graves.

Los autores concluyen que el régimen de IFN-alfa más Ara-C puede ser la primera opción de tratamiento en los pacientes con LMC que viven en países subdesarrollados. Debido a las preocupaciones respecto de la seguridad, se necesitan estudios de seguimiento a largo plazo que incluyan un gran número de pacientes que utilicen el tratamiento combinado.

Especialidad: Bibliografía - Hematología