Resultados de un Estudio Abierto sobre la Monoterapia con Lamotrigina en el Trastorno Bipolar

• AUTOR : Biederman J, Joshi G, Wozniak J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Prospective Open-Label Trial of Lamotrigine Monotherapy in Children and Adolescents with Bipolar Disorder
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 16(2):91-102, Abr 2010
• MICRO : La monoterapia con lamotrigina se vinculó con la reducción de los síntomas maníacos, depresivos, psicóticos y del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en niños y adolescentes con trastorno bipolar.

Introducción

El trastorno bipolar afecta aproximadamente al 1% de los niños y adolescentes. En esta población, la enfermedad se caracteriza por presentarse con estados mixtos y por su cronicidad, su ciclado complejo y la escasa capacidad de desempeño. A pesar de que el abordaje temprano de la afección puede aportar beneficios a los niños, a las familias y a la sociedad, al aliviar las consecuencias asociadas a esta condición psicopatológica crónica, poco se sabe sobre su tratamiento farmacológico. Por tal motivo, estos niños son frecuentemente tratados con una variedad de drogas de eficacia y perfil de seguridad poco claros.

La lamotrigina es un antiepiléptico de nueva generación aprobado por la FDA en 2003 para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar tipo I en adultos.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de la lamotrigina en el tratamiento del trastorno bipolar en la población pediátrica. El estudio fue exploratorio, abierto, de 12 semanas de duración. Sobre la base de los estudios realizados en adultos, los autores plantean la hipótesis de que la lamotrigina sería eficaz y bien tolerada en pacientes jóvenes con trastorno bipolar.

Métodos

Los pacientes que ingresaron al estudio fueron varones y mujeres de 6 a 17 años con diagnóstico de trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II o trastorno bipolar no especificado que estaban cursando episodios con síntomas maníacos, hipomaníacos o mixtos.

El diagnóstico se estableció mediante entrevistas clínicas con los participantes y sus familiares o cuidadores realizadas por personal clínico experto y utilizando como entrevista estructurada la Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Epidemiologic version administrada a los padres de los pacientes.

Los niños elegibles debían obtener un puntaje basal mayor o igual a 20 en la Young Mania Rating Scale (YMRS). Se excluyeron del estudio los pacientes con enfermedades clínicas graves, también los que cumplían con los criterios del DSM-IV de dependencia de sustancias en los 3 meses previos al inicio del estudio y los que tenían un riesgo de suicidio elevado. Asimismo se excluyeron aquellos sujetos con antecedentes de sensibilidad a la lamotrigina, alergias graves, múltiples reacciones adversas a fármacos, erupciones graves o antecedentes de depresión de la médula ósea. No se permitió el uso de estabilizadores del ánimo, anticonvulsivos, neurolépticos o antidepresivos durante el estudio.

La dosis administrada en menores de 12 años fue 0.35 mg/kg/día durante las semanas 1 y 2; la dosis podía incrementarse según la tolerancia individual a 0.7 mg/kg/día en las semanas 3 y 4, y en las semanas 5 y 6 en 0.7 mg/kg/día cada semana. De la semana 7 a la semana 11 podía aumentarse la dosis a razón de 1 mg/kg/día cada semana. La dosis máxima fue de 400 mg/día, siempre administrando la droga en 2 tomas diarias. Para los mayores de 12 años, la dosis en las primeras 2 semanas fue de 25 mg/día; durante las semanas 3 y 4 podía incrementarse a 50 mg/día, y en semanas siguientes, se podía aumentar a razón de 50 mg por semana, sin exceder la dosis usual de mantenimiento de 300 a 500 mg/día, siempre en 2 tomas diarias.

Dada la frecuente comorbilidad del trastorno bipolar juvenil con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, se permitió el uso concomitante de drogas estimulantes y no estimulantes, pero sólo si el paciente recibía estos fármacos en dosis estables desde por lo menos 30 días antes del inicio del estudio. Se permitió, asimismo, mantener los tratamientos no farmacológicos en curso, como la psicoterapia. La gravedad de los síntomas maníacos se evaluó utilizando la YMRS; los síntomas depresivos y psicóticos se evaluaron de manera basal, al promediar el estudio y una vez finalizado este con la Children’s Depression Rating Scale (CDRS) y la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), respectivamente. Para evaluar la gravedad y la mejoría clínica respecto del estado basal se utilizaron las escalas Clinical Global Impression severity (CGI-S) e improvement (CGI-I).

Se consideró que hubo respuesta cuando se halló una reducción del 30% de los síntomas de manía en la escala YMRS al finalizar el estudio o bien cuando se registró una valoración de «mejor» o «mucho mejor» en la escala CGI-I para manía. Los autores definieron la eutimia como un puntaje menor de 12 en la escala YMRS de manía y un puntaje menor o igual a 28 en la escala CDRS para depresión.

Resultados

Un total de 39 niños ingresaron al estudio; la edad promedio fue de 10.8 ± 2.9 años y la mayoría era de sexo masculino (61%, N=24). Treinta y cinco sujetos cumplían los criterios diagnósticos de trastorno bipolar tipo I, uno el de trastorno bipolar tipo II y 3 el de trastorno bipolar no especificado. Del total de pacientes que ingresaron al estudio, 22 (56%) completaron las 12 semanas de tratamiento. El abandono del tratamiento se debió a efectos adversos en 10 participantes y falta de eficacia en 2. Al momento de la finalización del estudio, la dosis media de lamotrigina que recibían los pacientes fue de 160 ± 128.3 mg/día en los menores de 12 años (N=22) y de 219.1 ± 72.2 mg/día en los mayores de 12 años (N=17).

Se encontró una mejoría significativa en términos de síntomas maníacos, objetivada por un menor puntaje en la escala YMRS a la semana de tratamiento, con una mejoría constante durante las 12 semanas que abarcó la terapéutica. Al finalizar el estudio, la reducción promedio en el puntaje YMRS fue de 14.9 ± 9.7 puntos. El tratamiento con lamotrigina se asoció, además, con una mejoría significativa en lo referente a síntomas psicóticos, depresivos y de trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

Al finalizar el estudio, el 66% de los niños y jóvenes mostraron una reducción del 30% en el puntaje de la escala YMRS, mientras que en el 54% de los participantes la reducción alcanzó el 50%. Asimismo, el 61% de los sujetos tuvieron una mejoría clínica cuando se evaluaron los síntomas maníacos y depresivos utilizando la CGI-I. Un total de 10 sujetos (26%) fueron considerados eutímicos al final del estudio.

Se informó un pequeño incremento de la cantidad de plaquetas, del sodio plasmático y de los niveles séricos de creatinina, y un leve descenso del valor del QTC. No se observó un aumento de peso significativo respecto del peso basal al finalizar el estudio. Los efectos adversos más frecuentes fueron molestias gastrointestinales, cefaleas, síntomas gripales y afecciones dermatológicas. Quince sujetos presentaron lesiones dérmicas durante la fase de tratamiento. En 13 casos, se trataba de erupciones cutáneas, de las cuales 6 se consideraron moderadas y de etiología conocida (dermatitis por contacto, quemaduras solares y piel seca) y se resolvieron en el lapso de una semana, de modo que los sujetos continuaron en el estudio. Los otros 7 niños presentaron erupciones de etiología desconocida, en 6 casos esto motivó la suspensión del tratamiento. Cinco de estos niños presentaron la erupción a las 6 semanas de terapéutica con lamotrigina en dosis menores de 50 miligramos por día. Todos los pacientes que debieron abandonar el estudio habían desarrollado una erupción máculo-papular, con excepción de un sujeto que presentó una erupción vesicular múltiple y pruriginosa. Las erupciones máculo-papulares fueron de intensidad leve a moderada y se resolvieron luego de una semana de discontinuar el tratamiento con lamotrigina. Ninguno de los participantes presentó erupciones cutáneas graves, como síndrome de Stevens Johnson o eritema multiforme, o compromiso de las mucosas asociado con las lesiones cutáneas.

Discusión

Los resultados mostraron que los participantes redujeron significativamente sus síntomas maníacos, depresivos, psicóticos y de déficit de atención desde el inicio hasta la finalización del tratamiento con lamotrigina. El tratamiento fue, en general, bien tolerado, con un impacto mínimo sobre el peso corporal y los parámetros metabólicos, pero el 25% de los participantes abandonaron el estudio por haber presentado efectos adversos, en su mayoría dermatológicos.

Los hallazgos son congruentes con el único estudio prospectivo sobre la terapia con lamotrigina en pacientes con trastorno bipolar juvenil. En dicho estudio, el 84% de 20 adolescentes participantes respondieron al tratamiento y el 58% logró la remisión del cuadro. Además, los resultados señalados, que documentan un significativo efecto antimaníaco de la lamotrigina, son coherentes con los resultados informados en estudios abiertos en los que se empleó divalproato de sodio.

El efecto antidepresivo observado con el tratamiento con lamotrigina también es congruente con los datos disponibles provenientes de estudios realizados en adultos y con los resultados de un estudio en el que participaron 8 adolescentes con trastorno bipolar, en el cual se informó un descenso significativo de los síntomas depresivos luego de 8 semanas de tratamiento con lamotrigina. Asimismo, coinciden con los resultados de un estudio retrospectivo sobre un grupo de adolescentes españoles con depresión del espectro bipolar, en el que se halló disminución de los síntomas depresivos. Estos hallazgos sugerirían que el uso de lamotrigina sería efectivo para el tratamiento de la manía, la depresión y los estados mixtos que caracterizan al trastorno bipolar en la población juvenil.

Los autores destacan que el tratamiento con lamotrigina también se asoció con una mejoría en otros dominios psicopatológicos, de modo que el tratamiento con este fármaco en monoterapia sería adecuado para pacientes jóvenes con trastorno bipolar y psicosis o trastorno por déficit de atención con hiperactividad comórbidos.

La mayoría de los participantes toleraron bien esta medicación en dosis medias de 160.7 ± 128.3 mg/día en los menores de 12 años y de 219.1 ± 172.2 mg/ día en los adolescentes. No se registraron efectos adversos graves; la mayoría fueron considerados leves o moderados. El aumento de peso en los pacientes que recibieron el fármaco fue mínimo.

A pesar de que los efectos adversos dermatológicos fueron frecuentes, ninguno de los sujetos presentó erupciones cutáneas graves. Los exantemas que se observaron en 4 de los 6 participantes que abandonaron el estudio (los que tuvieron lugar dentro de las 6 semanas de iniciado el tratamiento con lamotrigina en dosis menores de 50 mg/día) mejoraron en el lapso de una semana luego de la interrupción del fármaco.

Los autores citan como limitaciones del presente estudio su diseño abierto y no controlado con placebo. Al mismo tiempo, señalan que el número total de participantes fue demasiado pequeño para estimar el impacto de los tratamientos concomitantes sobre la respuesta clínica.

Conclusiones

Los expertos señalan que la monoterapia con lamotrigina se relacionó con una mejoría en términos de síntomas maníacos, depresivos, psicóticos y del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en niños y adolescentes con trastorno bipolar. Además, la terapéutica fue bien tolerada. Si bien ninguno de los sujetos presentó síndrome de Stevens Johnson, las erupciones cutáneas fueron frecuentes, a pesar del aumento gradual de la dosis del fármaco.

Especialidad: Bibliografía - Neurología