Resultados del Tratamiento Combinado con Simvastatina y Ezetimibe en la Estenosis Aórtica Leve a Moderada

• AUTOR: Resultados del Tratamiento Combinado con Simvastatina y Ezetimibe en la Estenosis Aórtica Leve a Moderada
• TITULO ORIGINAL: Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis
• CITA: New England Journal of Medicine Sep 2008
• MICRO: La estenosis aórtica es prevalente entre los ancianos y se asocia con un mayor riesgo de muerte de causa cardiovascular. Si bien su patogenia es similar a la de la aterosclerosis, el tratamiento combinado de simvastatina y ezetimibe no modificaría su evolución. 

Introducción

La fisiopatogenia de la estenosis aórtica (EA) es similar a la de la aterosclerosis y la presencia de esta entidad, cuya prevalencia en las personas mayores de 75 años es del 3% al 5%, se asocia con el incremento de riesgo de muerte por causa cardiovascular y de infarto agudo de miocardio (IAM), independiente de la gravedad de la estenosis y de la existencia de enfermedad coronaria (EC).

Sobre la base del mecanismo por el cual se produce la EA, se postuló que el tratamiento hipolipemiante podría ser útil para prevenir su progresión y, por lo tanto, reducir el número de cirugías de reemplazo valvular.

En varios estudios retrospectivos se sugirió que el tratamiento con estatinas resultaría beneficioso para los pacientes con EA, pero en un estudio prospectivo no se logró demostrar ningún efecto de este tratamiento sobre la progresión de la enfermedad.

En la presente investigación, The Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS), se analiza el efecto del tratamiento combinado con simvastatina y ezetimibe sobre la progresión de la EA leve a moderada, en pacientes que no presentaban otra indicación de recibir tratamiento hipolipemiante.

Métodos

Entre marzo de 2001 y diciembre de 2002 se evaluaron 2 010 pacientes con EA asintomática leve a moderada, según criterios ecocardiográficos, de entre 45 y 85 años de edad. Fueron excluidos aquellos que presentaban síntomas o antecedente de EC, de enfermedad vascular periférica, de enfermedad cerebrovascular, de diabetes u otra enfermedad por la que tuvieran indicación de recibir tratamiento hipolipemiante.

El estudio se diseñó sobre la base del protocolo del estudio Simvastatin in Aortic Stenosis y los 196 participantes de éste fueron incluidos en el SEAS. El laboratorio patrocinante se encargó de la logística del estudio, pero la responsabilidad de los datos científicos fue del comité de investigadores que lo llevaron a cabo.

Los pacientes fueron divididos al azar en dos grupos: uno que recibiría 40 mg de simvastatina y 10 mg de ezetimibe, y otro que recibiría placebo. Los enfermos fueron seguidos por 4 años desde la fecha de inclusión. Durante este período, si el médico tratante lo consideraba necesario, los individuos podían recibir hasta 40 mg/día más de simvastatina o una dosis equivalente de otra estatina.

Los resultados fueron analizados por el laboratorio patrocinante y paralelamente por un especialista en estadística independiente; ambos obtuvieron iguales resultados.

Los criterios de valoración fueron la incidencia de eventos cardiovasculares graves: la muerte por causa cardiovascular, la necesidad de valvuloplastia aórtica, la insuficiencia cardíaca (IC) secundaria a la progresión de la enfermedad valvular, el IAM no fatal, la internación por angina inestable, la cirugía de revascularización miocárdica (CRM), la angioplastia coronaria y el accidente cerebrovascular (ACV) isquémico. El criterio combinado de valoración fue la suma de las complicaciones secundarias a la EA y las complicaciones isquémicas atribuibles a la enfermedad valvular.

Las variables de valoración secundarias fueron el requerimiento de valvuloplastia aórtica, la IC secundaria a la progresión de la EA, la muerte por causa cardiovascular, las complicaciones isquémicas no atribuibles a la EA (IAM, CRM, angioplastia coronaria, ACV no hemorrágico, internación por angina inestable), la progresión de la EA y la toxicidad de los fármacos utilizados en el estudio.

Para la evaluación de la progresión de la EA se realizó un ecocardiograma al inicio del estudio y luego anualmente.

Resultados

Se incluyeron 1 873 pacientes de entre 45 y 85 años; 944 de ellos recibieron el tratamiento combinado y 929 fueron asignados a placebo.

El promedio de la reducción de la concentración plasmática del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) fue del 3.8% en el grupo placebo y del 53.8% en los individuos que recibieron el tratamiento con simvastatina y con ezetimibe.

El 35.3% de los pacientes que recibieron el tratamiento activo y el 38.2% de los asignados a placebo, presentaron complicaciones relacionadas con la EA y complicaciones isquémicas. Los autores no encontraron diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a los criterios de valoración secundarios relacionados con la EA, pero la incidencia de complicaciones isquémicas, especialmente la indicación de angioplastia coronaria, fue menor en el grupo tratado con simvastatina y con ezetimibe que en el grupo que recibió placebo (15.7% y 20.1%, respectivamente).

La progresión de la EA, diagnosticada por ecocardiografía, principalmente sobre la base del aumento de la velocidad pico, así como de otros criterios de compromiso valvular como el área y el gradiente transvalvular, fueron similares en ambos grupos.

Con respecto a la mortalidad global, no se registraron diferencias significativas entre los dos grupos.

Finalmente, los pacientes del grupo tratado con ezetimibe y con simvastatina tuvieron un aumento de la concentración de las transaminasas hepáticas y una incidencia de cáncer significativamente mayor que los sujetos del grupo placebo.

Discusión

Según los autores, si bien el tratamiento combinado con simvastatina y ezetimibe durante 4 años produjo una reducción del LDLc del 53.8%, este efecto no modificó la evolución de la EA ni la incidencia de complicaciones relacionadas con la valvulopatía. Los investigadores aluden que una de las causas podría ser que el inicio del tratamiento fue tardío y que el grupo seleccionado para el estudio no fue representativo de la población de enfermos con EA.

Al igual que en el presente ensayo, en el Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on Regression tampoco se pudo demostrar que la atorvastatina tuviera efecto beneficioso sobre la evolución de la EA.

En el estudio Rosuvastatin Affecting Aortic Valve Endothelium (RAAVE) en cambio, se demostró la utilidad del tratamiento con estatinas sobre la EA pero, en opinión de los autores, esta discordancia se podría atribuir a diferencias en la metodología ya que el RAAVE no fue una investigación aleatorizada y en ella se incluyeron pacientes pertenecientes a diferentes categorías de riesgo.

Los expertos del SEAS manifestaron que el tratamiento activo se asoció con una disminución significativa de la incidencia de complicaciones cardiovasculares isquémicas, aunque esta reducción fue inferior a la esperada en relación con la disminución de la concentración de LDLc.

El incremento de la incidencia de cáncer en el grupo tratado con simvastatina y con ezetimibe sorprendió a los autores, quienes declaran que este hallazgo no se registró en los múltiples estudios en que se analizó el efecto del tratamiento prolongado con estatinas y que sería necesario profundizar las investigaciones respecto a dicho tratamiento con ezetimibe.

Finalmente, concluyen señalando que la terapia combinada con simvastatina y ezetimibe, no modifica la evolución de la EA en los pacientes con estenosis leve a moderada asintomática que no presentan otras indicaciones para recibir tratamiento hipolipemiante. Sin embargo, esta terapia combinada reduce el riesgo de presentar complicaciones isquémicas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología