Resultados del Tratamiento con Mitomicina C en el Posoperatorio Inmediato o Diferido en Pacientes con Tumores Vesicales

• AUTOR: Jalón Monzón A, Fernández Gómez J, Regadera Sejas F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Efecto Terapéutico de Mitomicina C en el Postoperatorio Inmediato de Pacientes con Tumores Vesicales no Músculo Invasores de Riesgo Intermedio
• CITA:Actas Urológicas Españolas 32(9):894-903, Oct 2008
• MICRO: No se observaron diferencias significativas en la evolución entre los enfermos que recibieron mitomicina C en el posoperatorio inmediato y los pacientes tratados con el esquema tradicional de instilaciones diferidas. La mitomicina C aplicada precozmente es una opción muy segura de terapia, ya que sólo se observó un caso de mielosupresión.

Introducción

En España, el cáncer de vejiga representa el 4.7% de todos los tumores en los hombres y el 1.5% en las mujeres. La mayoría de estos tumores se origina en el epitelio urinario (urotelio) y se los denomina carcinomas de células transicionales (CCT); alrededor del 70% al 85% de estas neoplasias son superficiales y no invaden la capa muscular. El tratamiento estándar de los tumores de este tipo (sin invasión muscular) es la resección transuretral (RTU). Sin embargo, en el 60% al 90% de los enfermos se comprueba recidiva luego de la cirugía. Los dos primeros años posteriores a la intervención representan el período de mayor riesgo para la recurrencia. En este fenómeno, el implante de células neoplásicas sería uno de los factores más importantes.

Sólo el 20% al 30% de los tumores de alto grado (T1G3) se cura únicamente con la RTU. En los tumores de riesgo intermedio, la probabilidad de recidiva al año y a los 5 años es del 24% al 38% y del 46% al 62%, respectivamente. La inestabilidad del urotelio parece ser el principal mecanismo involucrado en las recidivas. En el estudio actual, los autores compararon la eficacia de la quimioterapia precoz y de la quimioterapia diferida en estos enfermos, y analizaron la seguridad del tratamiento con mitomicina C (MMC) luego de la cirugía.

Pacientes y métodos

El estudio tuvo un diseño prospectivo, controlado y aleatorizado; se llevó a cabo entre 2003 y 2005. Abarcó pacientes con tumores vesicales sin invasión muscular, de riesgo intermedio, sometidos al tratamiento con MMC intravesical en el posoperatorio inmediato. La mayoría de los enfermos integraba el programa de control de recidivas del Servicio de Urología, el cual sigue las pautas establecidas por la Asociación Europea de Urología. Ocasionalmente, el tumor fue primario, diagnosticado por hematuria macroscópica o microscópica.

Los enfermos fueron sometidos a RTU y se tomaron numerosas muestras de biopsias. Los pacientes se clasificaron según el aspecto macroscópico del tumor, el número de lesiones tumorales, la localización y el tamaño. Luego de la RTU, los individuos fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con MMC. En el estudio final sólo se incluyeron los enfermos con CCT Ta-1 G1-2 sin tumor in situ (TIS) ni grado alto de malignidad y sin recidiva en el último año. Los pacientes que no recibieron MMC en el posoperatorio fueron tratados preventivamente con MMC en dosis de 40 mg una vez por semana durante 6 semanas y luego con 40 mg de MMC una vez por mes durante 9 meses. En los enfermos que recibieron MMC en el posoperatorio no se efectuaron más instilaciones. Se realizaron endoscopias vesicales y citologías urinarias cada 4 a 6 meses durante los dos primeros años; en los años siguientes los controles fueron más espaciados.

Resultados

El estudio abarcó 105 tumores vesicales; en el análisis final no se incluyeron los tumores de alto grado o con presencia de TIS. La edad promedio de los pacientes fue de 68.95 años; el 88.3% fue de sexo masculino.

Cinco participantes tenían un tumor TaG1 pero con 3 o más lesiones tumorales (por ello la consideración de riesgo intermedio); 31 casos eran TaG2. El 66.7% de los tumores T1G1 tenía de 1 a 2 lesiones tumorales y el 33.3% presentaba 3 tumores o más; el 78.8% y el 21.2% de los tumores T1G2 tuvieron de 1 a 2 lesiones tumorales o 3 o más tumores, respectivamente. El tamaño promedio de los tumores de riesgo intermedio fue de 15.19 mm. Durante el seguimiento se comprobó recidiva tumoral en 42 casos. Se observaron 3 recidivas de neoplasia urotelial papilar de bajo potencial maligno (NUPBPM), 10 recidivas como tumores TaG1, 1 recidiva como tumor TaG2, 12 como tumores T1G1, 10 como recidivas T1G2, 3 casos de T1G3, 2 tumores fueron clasificados como TIS y un caso recidivó como un tumor infiltrante T2-4. Los pacientes fueron controlados durante un tiempo promedio de 22 meses.

Un total de 53 enfermos recibió MMC en el posoperatorio: 4 pacientes con TaG1 (uno no fue tratado); 21 enfermos con tumores TaG2 (10 no fueron tratados); 1 sujeto con un tumor T1G1 (2 pacientes no fueron tratados) y 27 enfermos con tumores T1G2 (39 no fueron tratados).

Un enfermo con un tumor TaG2 único presentó mielosupresión a las 24 horas del tratamiento, con recuperación rápida. En el momento del estudio, el 1.7% había fallecido por el cáncer vesical, 6.7% había muerto por otra causa, el 1.7% sobrevivía con la neoplasia vesical, el 88.3% estaba libre de la neoplasia y en el 1.7% se desconoció la evolución.

El 66% de los 53 enfermos que recibieron MMC en el posoperatorio (n = 35) la neoplasia no recidivó; el 34% tuvo una recidiva bajo la forma de un tumor superficial. El 53.8% de los 52 enfermos que no recibieron MMC en el posoperatorio no presentó recidivas (n = 28); en el 44.2% se constató una recidiva como un tumor superficial y en el 1.9%, bajo la forma de un tumor que invadía en profundidad la pared de la vejiga.

El 38.9%, 27.8%, 11.1%, 11.1% y 11.1% de los 18 enfermos que recibieron MMC en el posoperatorio y que presentaron recidiva de un tumor superficial tuvo recurrencia en forma de tumor TaG1, T1G1, T1G2, T1G3 y TIS, respectivamente. El 12.5%, 12.5%, 4.2%, 29.1%, 33.3% y 4.2% de los 23 enfermos que no recibieron MMC en el posoperatorio y que recidivaron tuvieron NUPBPM, TaG1, TaG2, T1G1, T1G2 y T1G3, respectivamente. Un paciente recidivó con un tumor vesical que invadía la pared vesical en profundidad (T2-4).

El tiempo libre de enfermedad fue de 19.1 meses. Sólo uno de los 105 participantes presentó progresión a un tumor con invasión de la capa muscular. El tiempo libre de enfermedad fue similar en los sujetos tratados con MMC o que no recibieron MMC en el posoperatorio. El 61.5% de los pacientes con recidivas en el primer año no había sido tratado con MMC en el posoperatorio; el 38.5% había recibido MMC en el posoperatorio inmediato. Las diferencias se igualan alrededor del año y, posteriormente, el beneficio tiende a ser mayor en los enfermos no tratados con MMC, tal vez como consecuencia de que en ellos se programó un tratamiento diferido y prolongado con el fármaco.

Discusión

Los autores recuerdan que alrededor del 70% al 85% de los CCT de vejiga no invaden la capa muscular. El tratamiento de la neoplasia en los estadios tempranos incluye la RTU de la neoplasia vesical. Sin embargo, en el transcurso de los 12 meses posteriores al procedimiento, en el 40% al 80% de los casos se comprueba recurrencia; a los 2 años, el riesgo es de un 50%, mientras que el riesgo de progresión a un tumor invasivo después de los 5 años es del 5% al 30%. Por este motivo, se suele utilizar quimioterapia o inmunoterapia adyuvante con la finalidad de reducir el riesgo de recidiva y, tal vez, evitar la progresión.

En los pacientes con tumores de riesgo intermedio, la probabilidad de recurrencia al año y a los 5 años es del 24% al 38% y del 46% al 62%, respectivamente. El riesgo de progresión es, en igual orden, de menos del 1% al 5% y de menos del 1% al 17%.

En teoría, la instilación inmediata de MMC después de la RTU podría reducir el riesgo de recurrencia; sin embargo, la consideración del riesgo sobre la base del estadio y el grado es muy útil para determinar el mejor abordaje. Los resultados del estudio actual y de otras investigaciones sugieren que en los enfermos con tumores de riesgo intermedio, la evolución asociada con el tratamiento inmediato o con el tratamiento diferido con MMC sería semejante. Sin embargo, en el primer caso se obtiene una mejoría importante en los costos y en la calidad de vida del enfermo. La reducción del índice de recidiva es más notoria en el primer año del tratamiento; a partir de dicho momento, las diferencias no son significativas. Más aún, la evolución con el esquema terapéutico tradicional sería algo más favorable.

Un metanálisis y un trabajo recientes indicaron que la administración intravesical de quimioterapia luego de la RTU disminuye considerablemente el riesgo de recidiva en pacientes con tumores vesicales únicos o múltiples en estadio Ta-T1; sin embargo, en los enfermos con neoplasias múltiples, este abordaje no es suficiente y se necesitan instilaciones repetidas durante 4 a 8 semanas. En el estudio actual, el 61.5% de los enfermos con tumores de riesgo intermedio que recidivaron en el transcurso del año no habían recibido MMC, mientras que el 38.5% había sido tratado con este agente. No obstante, las diferencias tienden a desaparecer luego del año y, más aún, tiende a observarse un leve beneficio en los sujetos que no recibieron MMC en el posoperatorio pero sí MMC en forma diferida. En dos ensayos realizados en paralelo por el grupo de patología genitourinaria de la European Organization for Research and Treatment of Cancer en 1983, el intervalo libre de enfermedad y el índice de recidiva no se relacionaron con el momento en el que se realizó la primera instilación. No obstante, al analizar separadamente los resultados de cada protocolo se observaron índices de recidiva ligeramente superiores en los enfermos que recibieron tratamiento diferido. La información en conjunto sugiere que el momento en el que se realiza la instilación podría ser importante en algunos enfermos.

Conclusiones

En los pacientes con tumores vesicales que no invaden la capa muscular de la pared de la vejiga, la instilación intravesical inmediata de un agente quimioterápico después de la RTU reduciría considerablemente el riesgo de recidiva. Sin embargo, una única instilación podría ser insuficiente en los enfermos con tumores múltiples de riesgo intermedio. En el estudio actual no se observaron diferencias significativas en la evolución entre los enfermos que recibieron MMC en el posoperatorio y los pacientes tratados con el esquema tradicional de instilaciones diferidas. Los resultados son importantes por cuanto revelan que la MMC administrada precozmente es una opción terapéutica muy segura, ya que sólo se observó un caso de mielosupresión, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología - Urología