Resultados del Uso de Carvedilol de Liberación Controlada en Comparación con el de Carvedilol de Liberación Inmediata

• AUTOR : Udelson J, Pressler S, Hauptman P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Adherence with Once Daily versus Twice Daily Carvedilol in Patients with Heart Failure: The Compliance and Quality of Life Study Comparing Once-Daily Controlled-Release Carvedilol CR and Twice-Daily Immediate-Release Carvedilol IR in Patients with HeartFailure (CASPER) Trial
• CITA : Journal of Cardiac Failure 15(5):385-393, Jun 2009
• MICRO : La comparación entre el uso de dos dosis diarias de carvedilol de liberación inmediata y una dosis diaria de carvedilol de liberación controlada en una población con insuficiencia cardíaca congestiva y disfunción del ventrículo izquierdo, con alta adhesión al tratamiento, no demostró diferencias en cuanto a ésta, ni a la calidad de vida o la frecuencia de eventos adversos.

Introducción

El control de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) suele verse complicado debido al número de dosis y de fármacos que deben recibir los pacientes, incluyendo aquellos recomendados en las normativas de tratamiento: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) o beta bloqueantes (BB). Según un estudio realizado con pacientes del sistema de salud Medicare de EE.UU., los afectados suelen recibir entre 7 y 9 fármacos y 11.1 dosis por día debido, entre otras cosas, a las comorbilidades presentes habitualmente. La falta de adhesión al tratamiento es una de las principales causas de internación por ICC. En los trabajos de investigación se han señalado tasas de mortalidad y morbilidad más bajas secundarias a la mejor adhesión, tanto a la droga como al placebo.

El estudio CASPER (Compliance And Quality of Life Study comparing Once-Daily Controlled-Release Carvedilol CR and Twice-Daily Immediate-Release Carvedilol IR in Patients with Heart Failure) se diseñó a partir de la hipótesis de que el uso de carvedilol de liberación controlada (CLC) en una dosis diaria, preparación bioequivalente al carvedilol de liberación inmediata (CLI), redundaría en una mejor adhesión al tratamiento al simplificar la dosificación y en efectos favorables sobre ciertos parámetros fisiológicos (péptido natriurético cerebral [BNP]), calidad de vida y frecuencia de internaciones).

Métodos

El CASPER es un estudio clínico prospectivo, multicéntrico, de tres ramas, de grupos paralelos y aleatorizado. El objetivo principal fue evaluar y comparar la adhesión al tratamiento con dos dosis diarias de CLI y una de CLC en pacientes con ICC y disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección < 40%), leve a moderadamente sintomáticos. Los objetivos secundarios incluyeron evaluación y comparación de la calidad de vida según el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), el PHQ-8 Depressive Symptoms Questionnaire (PQH-8) y el Treatment Satisfaction Questionnaire with Medication (TSQM). Se recolectaron informes de los niveles de BPN y del uso de servicios de emergencias y hospitalizaciones. Los participantes fueron asignados a recibir sus dos dosis diarias de CLI pero a modo de doble ciego (grupo A), o una dosis diaria de CLC con un comprimido de placebo, también a doble ciego (grupo B), o una dosis diaria de CLC (grupo C) (estos pacientes sabían que recibían la droga). Los enfermos debían haber recibido dosis estables de carvedilol en los 2 meses previos al estudio. Los investigadores podían reducir la dosificación en caso de presumir intolerancia, y luego retomar la indicación inicial si así lo consideraban.

La adhesión al tratamiento se evaluó mediante el Mediation Event Monitoring System (MEMS) para el recuento electrónico de cápsulas y el registro del horario en que se ingirieron. Por esto, pudo compararse la toma de la medicación con las indicaciones dadas. Los participantes fueron advertidos de la intención de controlar estas variables en el consentimiento informado.

La comparación entre los grupos A y C permite evaluar la adhesión al tratamiento con dos dosis diarias de CLI frente a una dosis diaria de CLC. Los resultados pudieron estar sesgados por el conocimiento de los pacientes medicados con CLC y los proveedores, pero igualmente permite analizar el impacto del cambio de dosificación.

La comparación de los grupos A y B (a doble ciego) permitió probar la hipótesis de que los pacientes con dos dosis diarias cumplen mejor con la dosis matinal que con la vespertina, por lo que una medicación de una toma diaria por la mañana mejoraría la adhesión.

El estudio se llevó a cabo en 50 estados de EE.UU. Los criterios de inclusión fueron el uso de CLI en dos dosis diarias, la presencia de ICC estable con síntomas leves a moderados y disfunción del VI. La estabilidad se definió a partir de la ausencia de cambios en la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), internaciones por ICC, requerimiento de diuréticos intravenosos, vasodilatadores o fármacos inotrópicos positivos durante las 2 semanas previas a la primera evaluación. Los criterios de exclusión fueron la presencia de antecedentes de taquicardia ventricular sostenida o sintomática, o fibrilación ventricular dentro de los 3 meses previos (salvo que el paciente tuviese un cardioversor desfibrilador que no se hubiese activado en los últimos 30 días).

Inicialmente se realizaron historia clínica completa; examen físico; pruebas de embarazo en las mujeres en edad fértil; electrocardiograma de 12 derivaciones; registro de signos vitales; peso y altura; determinación de la clase funcional NYHA, de BNP y otros parámetros y revisión de fármacos concomitantes. Las otras visitas tuvieron lugar al mes y a los 5 meses, con reiteración de las pruebas, los cuestionarios y los registros de MEMS en cada una de ellas.

Al asumir una adhesión al tratamiento del 90% en el grupo C y del 75% en el A, se estimó necesaria una población de 110 pacientes por grupo para lograr un 90% de poder estadístico para detectar una diferencia significativa entre ambos. En el grupo B también se planeó incluir 110 sujetos. Suponiendo una tasa de abandono del 20%, se calculó que la muestra debía ser de 405 personas.

Resultados

Se incluyeron 405 pacientes. Los grupos inicialmente difirieron sólo en cuanto a los antecedentes de infarto de miocardio (IAM) y revascularización y al uso de bloqueantes de la aldosterona, todos ellos más frecuente en los participantes del grupo C. En total, 43 sujetos (10.6%) de la cohorte con intención de tratar se retiraron del estudio, sin diferencias significativas en los distintos grupos, en un porcentaje menor que el previsto.

La comparación de la adhesión al tratamiento calculada con base en la duración real del estudio entre los integrantes de los grupos A y C no mostró diferencias significativas (89.3 ± 20.8% frente a 88.2 ± 24.4% de las dosis indicadas; p = 0.62). Los pacientes con CLI en dos dosis (a doble ciego) ingirieron el 89.3 ± 20.8% según los registros del MEMS, frente al 88.2 ± 24.4% de los tratados con CLC (p = NS). La adhesión hallada en el grupo B fue similar.

No se detectaron interacciones de la edad (< 70 años frente a > 70), como tampoco diferencias entre los grupos con el paso del tiempo, si bien se vio una tendencia a disminuir luego de los 3 meses en los tres.

No se hallaron diferencias entre las variaciones en los puntajes totales del KCCQ; hubo una diferencia pequeña en la variación absoluta entre grupos pero no en relación con el porcentaje de aquellos que mejoraron los puntajes en más de 5 puntos, generalmente considerada una variación clínicamente significativa. Tampoco hubo diferencias en los subgrupos en clase funcional II o III (NYHA) al inicio.

No se detectaron diferencias significativas en los niveles iniciales de BNP entre los grupos ni a lo largo del estudio, como tampoco en los registros de signos vitales o en la clase funcional de la NYHA.

Entre los pacientes tratados con dos dosis diarias de CLI (grupo A), el 56% presentaron eventos adversos (EA), mientras que entre los que recibieron CLC (grupos B y C), el 58% (p = NS) los tuvieron. En los participantes > 65 años la incidencia combinada de mareos, hipotensión o síncope fue del 24% (18/75) -en aquellos que cambiaron el tratamiento de CLI (25 mg dos veces/día) por la dosis más alta de CLC (80 mg/día)- en comparación con el 11% (4/36) de los que continuaron con el mismo esquema.

No se encontraron diferencias en relación con el uso de sistemas de emergencia o internaciones.

Discusión

Una proporción significativa de las internaciones por ICC descompensada se debe a la mala adhesión al tratamiento indicado. Es de suponer que la simplificación de la posología mejoraría el cumplimiento, con mayores beneficios clínicos. En este estudio los autores no pudieron confirmar esta hipótesis, según los resultados de los registros del MEMS, pese a diversos trabajos anteriores que así lo sugerían. Tampoco observaron beneficios en los puntajes de KCCQ o de los cuestionarios relacionados con la satisfacción del paciente ni en los niveles de BNP. Se postulan varias explicaciones para estos hallazgos.

En primer lugar, la suposición acerca de la adhesión inicial al tratamiento fue errada en el grupo control (grupo A); de acuerdo con la bibliografía hubiera sido del 75% y el cambio a CLC la habría mejorado hasta alcanzar el 90%. Sin embargo, el grado de adhesión inicial fue del 90%, lo cual tornaba difícil poder demostrar algún efecto positivo del cambio de posología. Por otro lado, los trabajos publicados que demostraron mejorar el cumplimiento del tratamiento generalmente se refirieron a otras enfermedades (hipertensión, angina estable).

La alta tasa de adhesión podría deberse al hecho de que muchos de los centros participantes tenían médicos especialistas en ICC y alrededor del 50%, enfermeras especializadas. La atención en ámbitos especializados puede predisponer más a los pacientes a cumplir adecuadamente las indicaciones; estos centros suelen informar tasas de cumplimiento elevadas. La tasa de retiro del estudio fue menor a la prevista. También se señala que los pacientes medicados con múltiples fármacos tienen menos posibilidades de olvidar la dosis vespertina.

Un diseño alternativo de estudio podría comprender una fase de preinclusión para evaluar la tasa de adhesión y luego seleccionar al grupo con la menor de éstas para la aleatorización, aunque esto implicaría la necesidad de evaluar un mayor número de pacientes para conformar la muestra poblacional.

También se propone que el uso del MEMS pudo funcionar como un estímulo para el cumplimiento, pese a que existen estudios anteriores con este sistema que sí señalaron diferencias.

Los autores hacen notar sin embargo, que los resultados presentados avalan la simplificación posológica con CLP; los participantes así tratados no tuvieron un exceso de EA o marcadores de seguridad. El perfil favorable de seguridad y EA también se vio a los 5 meses. Si se tiene en cuenta la cantidad de fármacos que ingieren los pacientes con ICC, son datos a considerar.

Como limitación principal reconocen que los supuestos iniciales respecto de la adhesión al tratamiento fueron errados, lo que impidió demostrar una mejoría con el uso de CLC. Los resultados presentados pueden no ser aplicables a todos los portadores de ICC ya que los participantes de estudios clínicos suelen ser altamente seleccionados y la tasa de adhesión inicial fue más elevada de lo habitualmente informado. Períodos de seguimiento más prolongados podrían revelar aspectos más similares a los de la práctica clínica.

Los autores concluyen señalando que no pudo demostrarse que el uso de una dosis diaria de CLC mejorara la adhesión al tratamiento frente a dos dosis de CLI en una población con altas tasas de cumplimiento a la terapéutica, como tampoco la calidad de vida o los parámetros fisiológicos. Los indicadores de seguridad y EA tampoco difirieron.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica