Resumen la Eficacia y Seguridad del Apixabán

• AUTOR : Watson J, Whiteside G, Perry C
• TITULO ORIGINAL : Apixaban: First Global Approval
• CITA : Drugs 71(15):2079-2089, 2011
• MICRO : El apixabán es un inhibidor directo del factor Xa para uso por vía oral, útil para la prevención o tratamiento de los trastornos trombóticos. En Europa ha sido aprobado para la profilaxis del tromboembolismo venoso en los pacientes que son sometidos a cirugía de cadera y rodilla.

Introducción

El apixabán es un inhibidor directo del factor Xa, indicado para la prevención o el tratamiento de la trombosis. El fármaco ha sido evaluado en el contexto del programa EXPANSE, integrado por 9 estudios que incluyeron alrededor de 60 000 enfermos: en los trabajos Apixaban Dosed Orally Versus Anticoagulation with Injectable Enoxaparin to Prevent Venous Thromboembolism (ADVANCE-1, 2 y 3), se estudió la eficacia del fármaco en la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en los pacientes sometidos a cirugías ortopédicas mayores; en el Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) y Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment (AVERROES), se lo evaluó en la prevención del accidente cerebrovascular (ACV) en enfermos con fibrilación auricular no valvular; en el Apixaban after the initial Management of Pulmonary embolism and deep vein thrombosis with First-line therapY (AMPLIFY y AMPLIFY-EXT), se determinó la eficacia y seguridad de la sustancia en el tratamiento del TEV; en el Apixaban Dosing to Optimize Protection from Thrombosis (ADOPT), se analizó su utilidad en la prevención del TEV en enfermos no quirúrgicos; y en el Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Safety Events (APPRAISE), se analizó la eficacia del apixabán en pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA). En mayo de 2011, el apixabán fue aprobado en Europa para la prevención del TEV en pacientes sometidos a cirugía de cadera o rodilla (2.5 mg dos veces durante 32 a 38 días y por 10 a 14 días, respectivamente).

Propiedades farmacodinámicas

La administración de una única dosis de apixabán de 50 mg se asoció con incrementos del tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT), del rango internacional normatizado (RIN) y del tiempo de protrombina modificado (TPm) de 1.2, 1.5 y 2.6 veces, respectivamente. El tratamiento con 25 mg de apixabán dos veces por día durante 7 días en voluntarios sanos indujo aumentos del APTT, RIN y TPm de 1.2, 1.5 y 3.2 veces, en ese orden. En el Botticelli DVT Study, realizado en 520 enfermos con trombosis venosa profunda (TVP) aguda sintomática, el apixabán redujo los niveles de los dímeros-D, del fragmento 1+2 de la protrombina (F1+2) y de los complejos trombina-antitrombina. En el APPRAISE-1 en pacientes con SCA, el apixabán en dosis de 5 a 20 mg por día por vía oral disminuyó significativamente, respecto del placebo, la concentración de dímeros-D y del F1+2.

Propiedades farmacocinéticas

El apixabán se absorbe rápidamente luego de la ingesta; la concentración plasmática máxima se logra en alrededor de 3 horas. La exposición sistémica se relaciona directamente con la dosis, en el espectro de 2.5 a 25 mg dos veces por día, durante 7 días. La concentración en estado de equilibrio se alcanza en, aproximadamente, 3 días. Luego de la última dosis, la vida media terminal fue de 8 a 15 horas. La biodisponibilidad oral del apixabán es de aproximadamente 50%; el 56% y 25% del fármaco se recupera sin cambios en las heces y en orina, respectivamente. En los pacientes con insuficiencia renal, la dosis recomendada es de 2.5 mg dos veces por día. La ingesta simultánea de alimentos no modifica en forma importante las variables farmacocinéticas del apixabán. El agente tampoco se asocia con interacciones farmacológicas relevantes, en términos de los sustratos o inhibidores del sistema enzimático citocromo P450.

Apixabán en la prevención del TEV

En los 8 464 pacientes sometidos a cirugía de rodilla o cadera en el ADVANCE-2 y 3, respectivamente, el apixabán administrado en dosis de 2.5 mg dos veces por día por vía oral, 12 a 24 horas después del cierre de la herida quirúrgica, fue más eficaz que la enoxaparina en dosis de 40 mg por vía subcutánea, desde 9 hasta 15 horas antes de la cirugía, en la prevención del TEV; el riesgo de hemorragia fue semejante en los dos grupos. Se registraron episodios de TEV en el 0.68% de los pacientes tratados con apixabán y en el 1.5% de los enfermos que recibieron enoxaparina; la incidencia de hemorragia mayor fue de 0.74% y 0.77%, respectivamente. Los resultados del ADVANCE-3 confirmaron la superioridad del apixabán, respecto de la enoxaparina, en la reducción de la incidencia de TEV en los enfermos sometidos a reemplazo total de cadera; la frecuencia de TEV fue de 1.4% y 3.9%, respectivamente, cifras que reflejan una reducción del riesgo de 64% (riesgo relativo [RR] de 0.36; p < 0.001). La incidencia de TEV mayor (TVP proximal sintomática o asintomática, embolismo pulmonar [EP] no fatal y mortalidad por TEV) fue de 0.5% y 1.1% en los enfermos tratados con apixabán y enoxaparina, respectivamente (RR de 0.40; p < 0.001).

En el ADVANCE-2, el apixabán fue más eficaz que la enoxaparina en términos de la prevención de TEV en pacientes sometidos a reemplazo de rodilla. Los índices de TEV y de mortalidad por cualquier causa fueron de 15.1% en los enfermos tratados con apixabán y de 24.4% en los sujetos asignados a enoxaparina (RR de 0.62; p < 0.001). La incidencia de TEV mayor fue de 1.1% y 2.2% en el mismo orden (RR de 0.50; p = 0.02). En el ADVANCE-1, se comprobó la falta de inferioridad del apixabán en dosis de 2.5 mg dos veces por día respecto de la terapia con 30 mg diarios de enoxaparina. La incidencia del parámetro combinado de evaluación (TVP, EP no fatal y mortalidad por cualquier causa) fue de 9% y 8.8% en ese orden (RR de 1.02; p = 0.064 para la falta de inferioridad).

En un estudio en 125 pacientes en estado crítico (cáncer metastásico en tratamiento con quimioterapia de primera o segunda línea), el apixabán en dosis de 5, 10 o 20 mg diarios fue superior al placebo en términos de la prevención del TEV.

Apixabán en la prevención del accidente cerebrovascular

El ARISTOTLE fue un estudio multicéntrico y a doble ciego que abarcó a 18 201 enfermos con fibrilación auricular y al menos un factor adicional de riesgo de ACV. Los participantes fueron asignados al tratamiento con apixabán en dosis de 5 mg dos veces por día o warfarina (dosis ajustada para lograr un RIN de 2 a 3). El apixabán no fue inferior en eficacia a la warfarina; el apixabán redujo significativamente el riesgo de ACV y de embolismo sistémico en 21%; los índices anuales de eventos fueron de 1.27% y 1.60% en los enfermos que recibieron apixabán y warfarina, respectivamente (HR de 0.79; p < 0.001 para la falta de inferioridad y p = 0.01 para la superioridad). Los índices de mortalidad por cualquier causa fueron de 3.52% y 3.94% por año, en el mismo orden (HR de 0.89; p = 0.047). Por su parte, el riesgo de ACV hemorrágico fue 49% más bajo en los enfermos tratados con apixabán respecto de los sujetos asignados a warfarina (HR de 0.51; p < 0.001).

En el estudio de fase III AVERROES, en 5 599 enfermos con fibrilación auricular, el apixabán (5 mg dos veces por día) fue superior a la aspirina (81 a 324 mg diarios) en la reducción del ACV y el embolismo sistémico (incidencia de 1.6% y 3.7% por año, respectivamente; HR de 0.45; p < 0.001). El riesgo de ACV isquémico fue significativamente más bajo en los enfermos que recibieron apixabán, en tanto que no se observaron diferencias en la incidencia de ACV hemorrágico entre los enfermos de ambos grupos.

Apixabán en los síndromes coronarios agudos (SCA)

El APPRAISE-2 tuvo por finalidad comparar la eficacia del tratamiento con apixabán en dosis de 5 mg dos veces por día respecto del placebo en pacientes con SCA recientes, en términos de la mortalidad cardiovascular, el infarto de miocardio no fatal y el ACV isquémico. La incidencia de eventos fue de 7.5% y 7.9% en el grupo activo y control, respectivamente (HR de 0.95; p = 0.5). El estudio se interrumpió prematuramente al comprobarse una mayor incidencia de hemorragia en los enfermos tratados con apixabán.

Seguridad del apixabán

En el ADVANCE-3, la incidencia de hemorragia mayor y hemorragia clínicamente relevante fue de 4.8% y 5% en los enfermos tratados con apixabán y enoxaparina, respectivamente (diferencia absoluta del riesgo de -0.2%).

En el ADVANCE-2, la incidencia del parámetro combinado de seguridad (hemorragia mayor y hemorragia no mayor, clínicamente relevante) de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) fue de 3.5% y 4.8% en los pacientes tratados con apixabán y enoxaparina, respectivamente (p = 0.09). El 2% de los enfermos de ambos grupos presentaron aumento de las enzimas hepáticas más de tres veces por encima del límite superior de normalidad. La frecuencia de interrupciones prematuras del protocolo fue similar en los dos grupos.

En el ADVANCE-1, el perfil de seguridad del apixabán, respecto del de la enoxaparina, fue más favorable: índice de hemorragia de 2.9% y 4.3%, respectivamente; p = 0.034).

En el ARISTOTLE, el apixabán se asoció con un mejor perfil de seguridad respecto de la terapia con warfarina, con una reducción del riesgo de complicaciones hemorrágicas de 31% (HR de 0.69; p < 0.0001). Igualmente, el riesgo de hemorragia intracerebral fue más bajo en el primer grupo (HR de 0.42; p < 0.001).

En el AVERROES, no se comprobaron diferencias significativas en la incidencia de hemorragia mayor, hemorragia fatal, hemorragia intracraneal o ACV hemorrágico entre los participantes asignados a apixabán o aspirina.

En el Botticelli DVT Study, la incidencia de complicaciones hemorrágicas fue de 8.6%, 4.5%,7.3% y 7.9% en los enfermos tratados con apixabán de 5 mg dos veces por día, 10 mg dos veces por día o 20 mg por día y los pacientes que recibieron heparinas de bajo peso molecular o fondaparinux y, luego, antagonistas de la vitamina K.

En el APPRAISE-2, la incidencia de hemorragia mayor definida con los criterios Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) fue más alta en los enfermos tratados con al menos una dosis de apixabán (1.3%) en comparación con los sujetos asignados a placebo (0.5%; HR de 2.59; p = 0.001). La frecuencia de hemorragia intracraneal y hemorragia fatal también fue más alta en el primer grupo.

En el APPRAISE-1, en 1 715 enfermos con SCA, la incidencia de complicaciones hemorrágicas fue más alta en los pacientes tratados con 10 mg diarios de apixabán, en comparación con los sujetos que recibieron 2.5 mg dos veces por día o placebo (7.9%, 5.7% y 3%, respectivamente).

En un estudio de fase I, el apixabán en dosis de hasta 50 mg diarios durante 3 días no se asoció con prolongación significativa del intervalo QT corregido.

Conclusiones

El apixabán fue aprobado en Europa en 2011 para la prevención del TEV en pacientes adultos sometidos a reemplazo de cadera o rodilla; actualmente, se lo utiliza también en Australia y Brasil en las mismas situaciones clínico-quirúrgicas.

Ref : CARDIO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología