Resumen las Estrategias Terapéuticas para los Trastornos Autoinmunitarios de la Transmisión Neuromuscular

• AUTOR : Skeie G, Apostolski S, Horge H
• TITULO ORIGINAL : Guidelines for Treatment of Autoimmune Neuromuscular Transmission Disorders
• CITA : European Journal of Neurology 17(7):893-902, Jul 2010
• MICRO : La miastenia gravis, el síndrome miasténico de Lambert-Eaton y la neuromiotonía son trastornos autoinmunitarios de la transmisión neuromuscular. La identificación de sus mecanismos etiopatogénicos y la creación de nuevos agentes inmunomoduladores mejoraron considerablemente la evolución de estas afecciones.

Introducción

Los trastornos autoinmunitarios de la transmisión neuromuscular (TANM) incluyen la miastenia gravis, el síndrome miasténico de Lambert-Eaton y la neuromiotonía. La miastenia gravis obedece a autoanticuerpos contra la unión neuromuscular postsináptica, mientras que en los dos últimos se detectan anticuerpos contra los canales de calcio y de potasio, respectivamente. Los anticuerpos contra los canales de calcio en la región presináptica de la unión neuromuscular inhiben la liberación de acetilcolina; en cambio, los autoanticuerpos contra los canales de potasio se asocian con la hiperexcitabilidad nerviosa. La mayor comprensión de los mecanismos etiopatogénicos permitió introducir nuevas modalidades de terapia que han mejorado considerablemente la evolución de estas enfermedades. En la presente revisión, los autores resumen los hallazgos clínicos y terapéuticos para los TANM a partir de una búsqueda bibliográfica en MEDLINE (1966-2009), EMBASE (1966 a 2004) y la Cochrane Library.

Miastenia gravis (MG)

Los autoanticuerpos contra los componentes postsinápticos de la unión neuromuscular, característicos de la enfermedad, se asocian con debilidad muscular, el hallazgo clínico principal. La enfermedad evoluciona con períodos de remisión y de exacerbaciones. En el 85% de los casos obedece a la presencia de anticuerpos contra los receptores de la acetilcolina (AChR), mientras que en el 15% de los enfermos con MG generalizada hay otros anticuerpos, por ejemplo, contra una tirosinquinasa específica del músculo (MuSK).

La MG está fuertemente asociada con afecciones del timo; el 15% de los pacientes con MG tienen un timoma y anticuerpos contra ciertos antígenos del músculo estriado. Estos últimos son más comunes en los sujetos con MG grave y timoma. En el 60% de los pacientes, sobre todo en las mujeres jóvenes, hay un timo hipertrófico. Por el contrario, los enfermos con diagnóstico de MG después de los 50 años suelen tener un timo normal o atrófico. La MG es una enfermedad crónica que ocasiona incapacidad sustancial y que se asocia con una mortalidad importante.

Tratamiento sintomático

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (como la piridostigmina) suprimen la degradación de la acetilcolina en la unión neuromuscular; en consecuencia, hay una mayor biodisponibilidad del neurotransmisor y una mejoría en la activación y contracción muscular. Estos fármacos son más útiles en los pacientes con MG de reciente diagnóstico y suelen ser suficientes en los enfermos con MG leve.

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa por lo general se toleran bien en dosis de hasta 60 mg 5 veces por día. Los efectos adversos obedecen a las manifestaciones muscarínicas (trastornos digestivos, sudoración excesiva, aumento de la secreción gastrointestinal y bradicardia) y nicotínicas (calambres y fasciculaciones musculares).

Si bien los inhibidores de la acetilcolinesterasa son las drogas de primera línea para todas las formas de MG, estos fármacos deben utilizarse con mucho cuidado en los enfermos con anticuerpos contra la MuSK, por la posible hipersensibilidad a la acetilcolina. La dosis óptima se establece en función de la eficacia y de la toxicidad.

La 3,4-diaminopiridina libera acetilcolina de las terminales nerviosas; es útil en la MG congénita, pero no en la MG juvenil. La droga no está recomendada en los casos de MG de etiología autoinmune.

La efedrina también se asocia con liberación de acetilcolina; su eficacia sería menor y su perfil de seguridad, menos favorable. Puede asociarse con muerte súbita cardíaca y con infarto de miocardio. La terbutalina ha mostrado resultados alentadores en algunos enfermos con MG.

Tratamiento inmunológico

El tratamiento definitivo de la MG consiste en la supresión de la producción de los autoanticuerpos responsables; el objetivo es lograr la remisión y mantener la mejoría. Los enfermos con MG, timoma y otros anticuerpos a menudo presentan una forma grave y en ellos estaría indicado el tratamiento más agresivo.

El papel de la timectomía en los enfermos con MG sigue siendo tema de debate; se desconoce la prevalencia de timoma en los pacientes que no son operados. Cada subtipo inmunológico de MG se asociaría con diferentes fenotipos clínicos y enfermedades del timo, tales aspectos deben ser tenidos en cuenta en el momento de decidir la mejor estrategia terapéutica.

Plasmaféresis

Este procedimiento permite remover los autoanticuerpos circulantes. El beneficio se observa en el transcurso de la semana y persiste entre uno y tres meses. Sin embargo, los hallazgos de una revisión reciente indican que no se dispone de indicios firmes en relación con la eficacia de la plasmaféresis en la MG. Esta modalidad de terapia puede ser de ayuda en las exacerbaciones, en la preparación del enfermo para la cirugía del timo y en el período posquirúrgico. Las plasmaféresis repetidas no serían eficaces.

Inmunoglobulinas por vía intravenosa (Igiv)

La infusión de Igiv tiene las mismas indicaciones que la plasmaféresis. También se la utiliza como tratamiento adyuvante para minimizar los efectos adversos a largo plazo de los inmunosupresores. Una revisión Cochrane no sugiere diferencias importantes entre la plasmaféresis y la administración de Igiv; sin embargo, el perfil de seguridad sería más favorable con esta última forma de terapia.

Timectomía

La evolución posterior a la timectomía sería similar, independientemente del tipo de abordaje quirúrgico. La timectomía se realiza con mucha frecuencia en los pacientes con MG con timoma o sin el tumor, a pesar de que no hay estudios clínicos que avalen esta estrategia. La mejoría posquirúrgica aparece meses o años después de la cirugía y, por lo tanto, es muy difícil establecer con precisión si los efectos obedecen a la cirugía o a los restantes tratamientos. En un trabajo reciente, el índice de remisión y de mejoría fue del 34% y del 32%, respectivamente, en los pacientes sometidos a timectomía, en comparación con un 8% y un 16% en los individuos no operados. El paciente debe estar clínicamente estable antes de la intervención; la morbilidad posquirúrgica es muy baja.

El Quality Standard Subcommittee de la American Academy of Neurology analizó 28 trabajos publicados entre 1953 y 1998 que describieron la evolución de 21 grupos de enfermos con MG operados o sin intervención quirúrgica. Si bien la comparación entre los estudios fue compleja dadas las diferencias metodológicas, en 18 de las 21 cohortes se constató una mejoría en relación con la timectomía; estos enfermos tuvieron el doble de probabilidad de lograr la remisión sin otras medicaciones, 1.6 veces más probabilidades de estar asintomáticos y 1.7 veces más posibilidades de mejorar clínicamente. Ningún estudio sugirió que la timectomía se asocia con una evolución adversa. La timectomía no está indicada en los enfermos que sólo presentan compromiso ocular. La cirugía sería particularmente útil en los pacientes con MG más grave, con MG generalizada y con anticuerpos contra el AChR. La cirugía precoz parece ser más útil que la intervención tardía, después de muchos años de enfermedad.

La indicación de la timectomía en los sujetos sin anticuerpos contra el AChR sigue siendo tema de controversia; estos pacientes representan un grupo heterogéneo e incluyen los sujetos en quienes los anticuerpos no pueden detectarse mediante los estudios bioquímicos habituales y los enfermos con anticuerpos contra la MuSK o contra otros antígenos aún no identificados. Incluso así, una evaluación retrospectiva en pacientes con anticuerpos contra el AChR y en enfermos sin estos anticuerpos, seguidos durante 3 años como mínimo, reveló una evolución posquirúrgica similar. El índice de remisión fue del 57% en los pacientes sin anticuerpos y del 51% en los sujetos con anticuerpos. La presencia de anticuerpos contra la MuSK parece predecir una evolución desfavorable después de la cirugía. En general, la timectomía no está recomendada en los enfermos con anticuerpos contra la MuSK pero sí en todos los pacientes con timoma, independientemente de la gravedad de la MG.

Corticoides

Del 70% al 80% de los enfermos con MG responde al tratamiento con corticoides por vía oral. A pesar de los efectos adversos asociados, se considera que en los pacientes que requieren inmunomoduladores, los corticoides representan la primera línea de tratamiento. La terapia debe iniciarse con dosis bajas, con aumentos graduales hasta llegar a los 60 a 80 mg en días alternos; las dosis iniciales elevadas pueden precipitar una crisis miasténica. La remisión por lo general ocurre después de 4 a 16 semanas de terapia.

Azatioprina

El metabolito activo de la azatioprina, la 6-mercaptopurina, inhibe la síntesis de ADN y de ARN e interfiere con la función de las células T. La mejoría suele aparecer entre los 4 y los 12 meses después y el efecto máximo se logra entre los 6 y los 24 meses posteriores al inicio del tratamiento. El fármaco por lo general se tolera bien; en algunos enfermos aparecen síntomas semejantes a los de la gripe o trastornos gastrointestinales. La frecuencia de pancreatitis es del 10%; la complicación habitualmente se manifiesta en los primeros días de tratamiento. Otros efectos adversos incluyen la hepatitis y los trastornos hematológicos (pancitopenia). En todos los enfermos tratados con azatioprina deben realizarse controles hematológicos y hepáticos en forma seriada. Los pacientes con mutaciones en el gen de la tiopurina metiltransferasa están particularmente expuestos a presentar mielosupresión.

Un amplio estudio reveló que la azatioprina es útil para reducir la dosis de corticoides; la evolución clínica sería mejor en los enfermos tratados con ambos fármacos respecto de los individuos que sólo reciben corticoides.

Otros inmunosupresores

El metotrexato podría ser útil en algunos enfermos particulares con MG. La ciclofosfamida es un agente alquilante con efectos inmunosupresores; ejerce un fuerte efecto inhibidor sobre los linfocitos B y sobre la síntesis de anticuerpos; en dosis elevadas también compromete la función de los linfocitos T. En un estudio aleatorizado, los enfermos tratados con ciclofosfamida presentaron una mejoría muscular importante y pudieron reducir la dosis de corticoides. La droga habitualmente se utiliza en forma de pulsos por vía intravenosa. Debido a su elevado perfil de toxicidad -supresión de la médula ósea, infecciones oportunistas, daño vesical, esterilidad y neoplasias-, sólo se la utiliza en los enfermos que no responden a los corticoides más azatioprina, al metotrexato o a otros inmunosupresores.

La ciclosporina se utiliza como inmunosupresor en los enfermos sometidos a trasplante y en los pacientes con trastornos autoinmunitarios. El fármaco inhibe la función de las células T. La nefrotoxicidad y la hipertensión arterial son los efectos adversos más frecuentes asociados con el uso de ciclosporina.

El mofetil micofenolato inhibe la síntesis de nucleótidos de purina y compromete selectivamente la proliferación de los linfocitos. El fármaco sería útil en los enfermos con MG que no responden a otras formas de tratamiento.

El tacrolimus (FK506) es un macrólido perteneciente a la misma clase que la ciclosporina. Inhibe la proliferación de las células T activadas mediante la vía calcio-calcineurina. En un trabajo, el tacrolimus fue eficaz y relativamente seguro en los pacientes con MG.

Algunos trabajos mostraron resultados alentadores con la terapia con distintos anticuerpos monoclonales, entre ellos, contra el CD20 (rituximab, un inhibidor de las células B) y contra el CD4.

Medidas generales

El entrenamiento físico y particularmente el entrenamiento de los músculos respiratorios pueden ser beneficiosos en algunos pacientes con MG. Los enfermos deben recibir la vacuna contra la gripe estacional.

La MG se asocia con diversas complicaciones durante el parto y en la cirugía. El 10% al 20% de los hijos de las afectadas tiene MG transitoria. La MG también es una causa rara de artrogriposis congénita y de abortos recurrentes. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa y los fármacos inmunosupresores (con excepción del metotrexato) deben continuarse durante la gestación. El metotrexato y los inmunosupresores más nuevos (de los cuales no se dispone de información suficiente) deben interrumpirse tres meses antes de la concepción. El embarazo no agrava la evolución de la MG a largo plazo.

Recomendaciones de los expertos para la MG

Una vez que se establece el diagnóstico, el tratamiento de primera línea está representado por los inhibidores de la acetilcolinesterasa. La timectomía está indicada en todos los pacientes con timoma. Los inmunosupresores deben considerarse en todos los enfermos con progresión sintomática; las primeras opciones incluyen los corticoides y la azatioprina.

Síndrome miasténico de Lambert-Eaton (SMLE)

El 85% de los pacientes con SMLE presenta anticuerpos contra los canales de calcio tipo P/Q (VGCC) de los nervios periféricos. La enfermedad se caracteriza por debilidad muscular ascendente, de inicio en la parte proximal de las extremidades inferiores, asociada con disfunción autonómica. La ptosis y la oftalmoplejía suelen ser más leves que en la MG; de hecho el SMLE muy rara vez se asocia con insuficiencia respiratoria. En la mitad de los enfermos, el SMLE es un síndrome paraneoplásico, habitualmente en sujetos con carcinoma pulmonar de células pequeñas.

Tratamiento sintomático e inmunológico

La 3,4-diaminopiridina y la Igiv mejoran la funcionalidad muscular en los pacientes con SMLE. La combinación de piridostigmina es útil en algunos casos. En los enfermos refractarios, los corticoides -aisladamente o en combinación con azatioprina- representan otra estrategia eficaz de terapia.

Neuromiotonía (hiperexcitabilidad nerviosa periférica)/síndrome de ISAACS

Obedece a la presencia de anticuerpos contra los canales de potasio (VGKC). En el 25% de los casos, es un síndrome paraneoplásico (cáncer de timo o de pulmón). La enfermedad suele responder al tratamiento sintomático; la terapia combinada con carbamazepina, fenitoína, lamotrigina o valoproato de sodio es útil, ya que los antiepilépticos reducen la hiperexcitabilidad de los nervios periféricos. Puede desaparecer luego del tratamiento del cáncer subyacente. En los sujetos con neuromiotonía refractaria, los agentes inmunosupresores pueden ser de ayuda. La plasmaféresis se asocia con una mejoría clínica que persiste hasta 6 semanas, con una reducción de la actividad electromiográfica y del título de autoanticuerpos. Algunos pacientes han respondido bien a la Igiv o al tratamiento con prednisolona, aisladamente o en combinación con azatioprina o metotrexato, señalan por último los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología