Revelan Alteraciones Endometriales Primarias en Mujeres con Endometriosis

• AUTOR : Ulukus M, Cakmak H, Arici A
• TITULO ORIGINAL : The Role of Endometrium in Endometriosis
• CITA : Journal of the Society for Gynecologic Investigation 13(7):467-476, Oct 2006
• MICRO : En presencia de endometriosis, el endometrio muestra ciertas características en la expresión de genes, enzimas, citoquinas y factores de crecimiento, que son diferentes a las de mujeres sanas y podrían explicar la patogénesis de la enfermedad.

 

La endometriosis (EM) se define por la presencia de estroma y glándulas endometriales fuera del útero, principalmente a nivel pelviano. Su fisiopatología y patogénesis son motivo de debates, pero una de las teorías más aceptadas es la de la menstruación retrógrada, propuesta por Sampson, con la probable participación de otros factores. Las células endometriales de pacientes con EM muestran capacidad de adhesión a la superficie peritoneal, obtienen aporte de sangre por invasión del mesotelio y pueden proliferar; por lo que se estima que en la patogénesis de la enfermedad intervienen factores inmunológicos, genéticos, ambientales y endocrinos, que actúan sobre estas células.

En el presente artículo se resumen los informes sobre el papel que cumple el endometrio en la fisiopatología y patogenia de la EM, con descripción de las diferencias observadas en el tejido endometrial eutópico de pacientes con esta enfermedad y sin ella; también se revisan las diferencias existentes entre las alteraciones del endometrio eutópico y el tejido ectópico autólogo.

Las células endometriales pueden adherirse a las células del mesotelio peritoneal

Según la teoría de la menstruación retrógrada, se produce un reflujo de fragmentos endometriales a través de las trompas hacia la cavidad peritoneal, donde se produce la adhesión al mesotelio, principalmente por medio del estroma. Es probable que en este proceso intervengan varias moléculas de adhesión celular, como las integrinas α2β1, α3β1, α4β1, α5β1 y E-cadherina, expresadas en el tejido endometriósico. El tratamiento de las células mesoteliales con hialuronidasa -enzima que degrada el ácido hialurónico, un componente esencial de la matriz extracelular- disminuye la unión de las células endometriales al mesotelio.

Las células endometriales pueden invadir el mesotelio

El proceso continúa con la invasión del mesotelio, con probable participación de las metaloproteinasas de la matriz (MPM) y los inhibidores tisulares de las MP (ITMP), que son enzimas cuya expresión está suprimida durante la decidualización, en la fase progestacional del ciclo. La actividad de las MPM está regulada por mecanismos de expresión génica y activación de proenzimas latentes, con intervención de numerosas hormonas, citoquinas, como interleuquina (IL)-1, IL-6 y los factores de necrosis tumoral α (TNF [tumour necrosis factor]), de crecimiento epidérmico (GFR [growth factor receptor]), de crecimiento derivado de las plaquetas y de crecimiento fibroblástico básico. Otro activador de proenzimas latentes es la plasmina, mientras que la progesterona interviene en la regulación de la expresión y activación de MPM, con posible intervención del activador del plasminógeno.

Se ha sugerido que los mecanismos de crecimiento del tejido endometriósico comprenden fenómenos invasivos similares a los de las metástasis tumorales, dado que se ha identificado la expresión de formas anómalas de MPM e ITMP y se ha demostrado que, en el endometrio eutópico de mujeres con EM, las variaciones en la expresión enzimática se asocian con menor respuesta a la progesterona.

En tejido endometrial ectópico se han detectado mayores concentraciones de catepsina D, una proteasa ácida que facilita el crecimiento celular, los procesos de invasión y destrucción de membrana basal y de matriz extracelular; mientras que en ausencia de EM, los fragmentos endometriales que llegan a la cavidad peritoneal pierden su actividad proteolítica.

Las células endometriales ectópicas pueden evadir la vigilancia inmunológica

Un concepto de interés en la patogenia de la EM es el de vigilancia inmunológica defectuosa, que podría predisponer a la aparición de la enfermedad en mujeres susceptibles. Los mecanismos propuestos para explicar cómo evaden el reconocimiento leucocitario las células endometriales ectópicas son varios e incluyen la participación de una forma soluble de la molécula de adhesión intercelular-1 (MAIC-1), liberada por células estromales en cultivo, en especial en la fase proliferativa. La MAIC-1 tiene la capacidad de modular las actividades citotóxicas de linfocitos CD8+ y células natural killer (NK), y su producción es superior en células endometriales de mujeres con EM, lo que sugiere una posible acción preventiva de la activación leucocitaria.

Las pacientes con EM y sin ella presentan igual número de células NK en líquido peritoneal, pero su actividad está disminuida, dado que tanto el endometrio ectópico como el eutópico liberan sustancias inhibidoras de la actividad de estas células.

La apoptosis es un mecanismo normal durante las fases secretoria y menstrual del ciclo y se considera uno de los principales mecanismos de regulación del recambio celular en el endometrio humano; sin embargo, las mujeres con EM muestran niveles de apoptosis significativamente inferiores. Para que los implantes de tejido endometrial sean viables es crucial la supervivencia de las células descamadas en la cavidad peritoneal, ya que normalmente entrarían en apoptosis. Esta es una característica diferencial de las células endometriales de pacientes con EM, que muestran mayor capacidad de implantarse y sobrevivir en otra localización, y una marcada reducción en el porcentaje que ingresa en apoptosis.

Existe un protooncogén denominado bcl-2 (B-cell lymphoma/leukemia), que previene la apoptosis y promueve la supervivencia celular, cuyo antagonista potencial es una proteína denominada bax, que se encuentra disminuida en el endometrio eutópico de mujeres con EM. El hallazgo de la expresión positiva del bcl-2 y negativa para bax a nivel tisular refleja que la regulación por inhibición o estimulación sería el mecanismo por el cual los esteroides ováricos controlarían la apoptosis endometrial. Se ha propuesto que los efectos beneficiosos de los anticonceptivos en la EM se deberían a mayor apoptosis asociada con menor crecimiento celular en las localizaciones ectópicas.

La deficiencia en la vigilancia inmunológica también parece estar provocada por alteraciones del sistema Fas-FasL (ligando de Fas), que participa en la modulación de la muerte celular por apoptosis, por medio de interacciones con factores de crecimiento derivados de los macrófagos y la matriz extracelular. Se ha demostrado que los mayores niveles de ciertos factores de crecimiento derivados de macrófagos, en el líquido peritoneal de mujeres con EM, podría regular por estimulación la expresión estromal de FasL, con apoptosis de células T activadas, lo que favorecería la supervivencia en la cavidad peritoneal y el desarrollo de los implantes endometriósicos en un ambiente inmunotolerante.

Las proteínas de shock térmico (hsp [heat shock proteins]) son producidas como respuesta a una variedad de estímulos, y se ha sugerido que participan en forma directa o indirecta de la respuesta inmune. La expresión de estas proteínas ha sido evaluada en el ciclo menstrual y se han hallado diferencias entre el endometrio eutópico normal y de mujeres con EM, al igual que con el de las lesiones ectópicas, que sugieren un efecto protector de las hsp sobre las células endometriales, con disminución del efecto citotóxico de citoquinas y leucocitos. También se ha señalado que, en las mujeres con EM, la expresión de hsp27 en el endometrio eutópico interviene en la esterilidad sin causa aparente, de frecuente observación en este grupo.

Las células endometriósicas pueden producir citoquinas y factores de crecimiento que regulan la proliferación y la angiogénesis

En el líquido peritoneal de mujeres con EM se observa aumento de algunas citoquinas y factores de crecimiento, originados tanto en células endometriales como inmunes, que podrían promover la implantación y el crecimiento del endometrio ectópico, por favorecer la angiogénesis e inducir la proliferación celular.

La IL-1 es una citoquina que participa en la respuesta inmune e inflamatoria, originada en monocitos y macrófagos activados, al igual que en células T, B y NK. Se ha sugerido que esta IL cumple un papel inductor de la neovascularización de los implantes en el estroma de tejido endometriósico, pero no en endometrio normal; además, parece interferir en la vigilancia inmunológica a nivel peritoneal, por aumento de la MAIC-1 soluble.

Por su parte, la IL-6 posee efectos angiogénicos e inmunomoduladores, en algunos casos mediados por la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial; asimismo, su expresión es alta en células estromales de endometriomas ováricos e intermedia en el tejido eutópico de mujeres con EM.

Se ha demostrado que la IL-8, una quimioquina capaz de inducir quimiotaxis de neutrófilos y actuar como factor angiogénico, puede originarse en células endometriales, mesoteliales y macrófagos. Muestra la capacidad de estimular significativamente la proliferación celular en endometrio, estroma y tejido endometriósico, y sus niveles altos en líquido peritoneal de mujeres con EM se asocian con la gravedad de la enfermedad. Su expresión es inducida por el TNF-α, que estimula asν la proliferaciσn del estroma endometriósico.

Tanto el TNF-α como su ARNm han sido detectados durante el ciclo menstrual, por lo que se considera que esta citoquina participa en la fisiologνa normal del endometrio; sin embargo, algunos autores han informado que sus concentraciones se encuentran aumentadas en el lνquido peritoneal de mujeres con EM, al tiempo que señalaron su papel inductor del crecimiento de vasos nuevos y promotor de la adherencia celular, posiblemente por aumento de prostaglandinas.

El GFR es una proteína de bajo peso molecular con homologías con el factor transformador del crecimiento α, las proteνnas anfirregulina y betacelulina, que intervienen en el desarrollo embrionario, ademαs de mostrar actividad angiogénica. El GFR y su receptor son expresados en el endometrio ectópico y, aunque su presencia en líquido peritoneal es variable, se ha observado que el tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas se asocia con descenso marcado en la expresión de HER-1 en tejido endometrial eutópico y ectópico.

En el endometrio humano se ha comprobado que los niveles de ARNm para el factor de crecimiento vascular endotelial, considerado el factor angiogénico más potente, son máximos en la fase proliferativa tardía y secretoria; asimismo, su expresión es regulada en forma positiva por la hipoxia, citoquinas y factores de crecimiento, al tiempo que sus acciones se observan como respuesta a los estrógenos y la progesterona. Las concentraciones intraperitoneales de este factor de crecimiento se correlacionan con el estadio de la EM y se ha comprobado su producción por parte de células endometriales epiteliales, macrófagos y neutrófilos.

El endometrio de las mujeres con EM expresa diferentes receptores de esteroides

Los niveles tisulares de receptores de estrógenos son superiores en la fase proliferativa tardía y en la transición secretoria, mientras que los de receptores de progesterona aumentan más tardíamente, a mediados de la fase secretoria. Los receptores de estrógenos presentan 2 isoformas, denominadas α y β, detectables en cιlulas epiteliales y estromales del endometrio humano; en forma similar a los receptores de progesterona, que también presentan 2 isoformas A y B. Se ha demostrado que, en la EM, la expresión de los distintos tipos de receptores está alterada, lo que se asocia con tendencia a mayor exposición estrogénica en el tejido endometriósico, con disminución de la sensibilidad tisular a los progestágenos.

El endometrio eutópico y ectópico de mujeres con EM puede producir sus propios estrógenos

La enzima aromatasa cataliza la conversión de androstenediona y testosterona en estrona y estradiol, y es expresada en numerosos tejidos humanos, como las células de la granulosa, sinciciotrofoblasto placentario, adipocitos y fibroblastos de la piel. El origen principal de los estrógenos en la posmenopausia es la producción extraglandular en piel y tejido adiposo, donde la aromatasa es regulada principalmente por citoquinas (IL-6, IL-1, TNF-α) y glucocorticoides, a diferencia de la aromatasa ovárica, cuya expresión es regulada por el AMP cíclico.

Los implantes endometriósicos dependen de los estrógenos para crecer y mantenerse, por lo que resulta evidente la producción local en endometrio, tanto eutópico como ectópico. La expresión de aromatasa es alta en endometriomas e implantes extraováricos y la prostaglandina E2 es el inductor más potente de la actividad de esta enzima. También existe un circuito de retroalimentación positiva, favorecedor de la proliferación e inflamación características de la EM. La baja expresión de ARNm para aromatasa en el endometrio eutópico de pacientes con EM sugiere que, en estas células, podría existir un defecto genético, por lo que las células con expresión aberrante pueden inducir una reacción inflamatoria peritoneal, con aumento marcado de la producción local de estrógenos.

En general, el tejido endometriósico muestra deficiencia del tipo 2 de la enzima 17-β hidroxiesteroide dehidrogenasa (17-β HSD), que convierte el estradiol, un estrogeno fuerte, en otro más débil, la estrona; al mismo tiempo que expresa el tipo 1 de esta enzima, que transforma estrona en estradiol. Por su parte, la actividad de la 17-β HSD es inducida por la progesterona.

La importancia clínica de estos hallazgos se refleja en los casos que responden mal al tratamiento quirúrgico de la EM, en los que se logra el alivio efectivo del dolor y la disminución en el tamaño de las lesiones con el uso de los inhibidores de la aromatasa.

El endometrio de mujeres con EM muestra patrones de expresión y producción de proteínas diferentes

Los tejidos derivados del epitelio celómico, como endometrio, endocérvix, trompas de Falopio, peritoneo, pleura y pericardio, expresan CA-125, una glicoproteína de superficie de alto peso molecular, que también se encuentra en numerosos tumores malignos epiteliales; así, los niveles altos de CA-125 se asocian con gran cantidad de tumores ginecológicos y no ginecológicos, pero principalmente con el carcinoma de ovario. En pacientes con EM, la mayoría de las veces puede encontrarse aumento de CA-125, probablemente originado en el endometrio eutópico, que puede superar en 2 a 4 veces los niveles observados en ambas fases secretorias, temprana y tardía, del ciclo menstrual.

La infertilidad asociada con la EM ha sido atribuida a la disfunción ovulatoria por los endometriomas y a las alteraciones anatómicas tuboováricas por adherencias, lo que podría explicar los casos de estadios avanzados. Sin embargo, en etapas tempranas, las alteraciones en la fertilidad pueden atribuirse a factores endometriales, dado que informes de programas de fertilización in vitro y transferencia embrionaria revelan que las mujeres con EM presentan tasas de implantación inferiores. Durante el desarrollo embrionario, algunos genes como los HOX funcionan como reguladores transcripcionales, esenciales en la determinación de la identidad tisular, que intervienen en la formación del sistema mülleriano y se expresan en el útero adulto. Se ha demostrado que la expresión de los genes HOXA10 y HOXA11 está alterada en mujeres con EM, por lo que se considera que, en parte, la infertilidad puede deberse a alteraciones moleculares del desarrollo endometrial.

En el endometrio normal, durante el ciclo menstrual se expresan varios miembros de la familia de las integrinas, moléculas de adhesión que promueven la unión a las proteínas de la matriz extracelular y potencian las propiedades de migración e invasión celular. En particular, es importante la expresión de la integrina αvβ3, dado que coincide con el momento de mayor receptividad uterina; sin embargo, en el endometrio eutσpico de pacientes con EM, esta expresiσn es diferente, con niveles especialmente bajos de αvβ3, lo que se ha asociado con menor fertilidad. Tambiιn se ha sugerido que la expresión disminuida de IL-11 y del factor inhibidor de leucemia a nivel endometrial contribuiría con la infertilidad observada en estas pacientes.

Conclusión

Las pacientes con EM presentan una amplia variedad de alteraciones bioquímicas y moleculares, entre las que se encuentra la expresión tisular aberrante de metaloproteinasas, factores de crecimiento, aromatasa y citoquinas, en endometrio eutópico y en tejido endometriósico. También existen diferencias en el contenido de receptores de esteroides, deficiencia de 17β HSD tipo 2, baja respuesta a los efectos protectores de la progesterona y disminución de la apoptosis. Estos datos sugieren fuertemente la existencia de alteraciones innatas en el endometrio eutópico de mujeres con EM, que intervendrían en la patogénesis de esta enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología