Revisan la Actividad de la Adiponectina y su Relación con Enfermedades Cardiovasculares y Metabólicas

• AUTOR : Gable DR, Hurel SJ, Humphries SE
• TITULO ORIGINAL : Adiponectin and its Gene Variants as Risk Factors for Insulin Resistance, the Metabolic Syndrome and Cardiovascular Disease
• CITA : Atherosclerosis 188(2):231-244, Oct 2006
• MICRO : Análisis de las características y los mecanismos de acción de la adiponectina, una proteína secretada por los adipocitos. Se destacan sus funciones antiinflamatorias y metabólicas y su relación con la presencia de enfermedades cardiovasculares, diabetes y síndrome metabólico.

Introducción

Los pacientes obesos con síndrome metabólico tienen mayor riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares y muerte por causa cardiovascular. El exceso de grasa se acumula en los adipocitos del tejido adiposo que, además de cumplir funciones de almacenamiento, tienen capacidad para secretar péptidos específicos llamados adipocitoquinas o adipoquinas. Hasta el momento se identificaron adipoquinas que modulan el metabolismo (leptina, resistina) o la inflamación (factor de necrosis tumoral [TNF, tumour necrosis factor]-α, interleuquina 6, adipsina, visfatina, inhibidor del activador del plasminσgeno). Entre todas las adipoquinas, la adiponectina es la que se secreta en mayor cantidad.

Adiponectina

Es una proteína secretada por adipocitos maduros, sobre todo por los que forman parte del tejido adiposo subcutáneo y en menor medida por los del tejido adiposo visceral. Consiste en 244 aminoácidos y tiene 3 dominios principales. Uno de éstos, el dominio globular, emparenta a la adiponectina con otras proteínas como el TNF y el factor de complemento sérico C1q. Hay 2 formas de adiponectina circulantes: una de bajo peso molecular, que es un hexámero de 180 kDa, y otra de alto peso molecular, que es un multímero de 400 kDa.

Se identificaron 2 receptores específicos para esta proteína designados como AdipoR1 (que predomina en el músculo esquelético) y AdipoR2 (que prevalece en el hígado). Ambos receptores también están presentes en las células endoteliales.

Adiponectina y síndrome metabólico

Modelos animales

En modelos de animales de experimentación (roedores) que tenían el gen de adiponectina inactivado se observó que la alimentación con una dieta rica en sucrosa y grasas inducía la presencia de resistencia grave a la insulina. En ratones obesos y lipoatróficos, la presencia de resistencia a la insulina condicionó la aparición de hepatomegalia y alteraciones en las pruebas de función hepática. La administración de adiponectina recombinante normalizó parcialmente la resistencia insulínica, mejoró las alteraciones del hepatograma y redujo el tamaño del hígado. En modelos de animales con diabetes, el tratamiento con adiponectina redujo la hiperglucemia al aumentar la producción de insulina, la utilización de ácidos grasos libres y la síntesis de glucosa.

Estudios en seres humanos

La concentración plasmática de adiponectina varía entre 3 y 30 µg/ml. Estos niveles aumentan con la edad y son mayores en mujeres que en hombres (se estima que por un efecto inhibitorio directo de los andrógenos sobre la síntesis de adiponectina). La concentración de esta proteína es menor en pacientes obesos o con diabetes mellitus tipo 2 y se incrementa con el descenso de peso.

El gen de la adiponectina está influenciado por el receptor activador proliferador del peroxisoma γ (PPAR [peroxisome proliferator-activator receptor]) que controla el metabolismo de lípidos y glucosa. Los glucocorticoides, la prolactina, la hormona del crecimiento y las catecolaminas regulan la transcripción genética de adiponectina.

Estudios en seres humanos demostraron que los niveles de adiponectina disminuyen a medida que aumentan los componentes del síndrome metabólico como el índice de masa corporal, la cintura abdominal, la relación cintura/cadera, el nivel de triglicéridos, colesterol total, lipoproteínas de baja densidad e insulina sérica, entre otros.

Mecanismo de acción

La adiponectina promueve la activación de quinasas AMP dependientes presentes en varios tejidos (músculo esquelético, hígado, sistema nervioso central). Al ser activadas, estas quinasas aumentan la captación celular de glucosa y la oxidación de ácidos grasos, y reducen la producción hepática de glucosa. A su vez, disminuyen el contenido muscular y hepático de triglicéridos, que incrementa la sensibilidad periférica a la insulina.

La adiponectina también promueve la transcripción de genes involucrados en el metabolismo de ácidos grasos como el gen del PPARα que incrementa la producción de sustancias encargadas del transporte y la oxidación de ácidos grasos libres.

El papel fisiológico de la adiponectina no está completamente aclarado; se estima que forma parte de un sistema que regula el tamaño de los adipocitos o la masa del tejido adiposo. Por ejemplo, cuando no existe un exceso de grasa corporal se libera esta proteína para estimular el almacenamiento de ácidos grasos en los adipocitos y, cuando estos adipocitos alcanzan cierto tamaño, la producción de adiponectina se interrumpe para prevenir una mayor acumulación grasa.

Ateroma e inflamación

Se considera que la adiponectina tiene efectos moduladores directos e indirectos sobre la inflamación, evita la lesión endotelial y la formación de placas de ateroma. En modelos animales de aterosclerosis con sobreexpresión del gen de adiponectina, las tasas de incidencia de enfermedad coronaria disminuyeron 30% y también se redujo la incidencia de diabetes. En roedores con el gen de adiponectina inactivado se observó hipertensión sistólica cuando fueron alimentados con una dieta rica en sucrosa y grasas. Estos roedores presentaron mayor riesgo de estenosis vascular y menor vasodilatación mediada por óxido nítrico.

Estudios realizados en seres humanos demostraron, tanto en individuos sanos como en sujetos con diabetes o hipertensión con bajos niveles plasmáticos de adiponectina, la presencia de alteraciones en la vasodilatación mediada por flujo endotelio dependiente medida en la arteria braquial. En pacientes con enfermedad coronaria y diabetes se apreciaron menores niveles de adiponectina y éstos descendieron aun más en aquellos afectados por ambas enfermedades. Los niveles de adiponectina se relacionaron inversamente con las concentraciones de proteína C, ácido úrico, tPA, interleuquina 6 y fibrinógeno. En individuos fumadores su concentración disminuye quizá por efecto directo de la nicotina sobre receptores específicos. Cuando se examinó la grasa epicárdica de pacientes operados, se observó que si presentaban enfermedad coronaria la expresión de ARNm de adiponectina era 40% menor.

Diversos estudios clínicos informaron que los pacientes con bajos niveles de esta proteína tienen mayor riesgo de presentar enfermedad vascular periférica, cerebrovascular y coronaria.

Mecanismos de acción antiinflamatoria

La acción antiinflamatoria de la adiponectina aparece en distintos niveles. A nivel celular inhibe las señales intracelulares inducidas por el estrés mediante la unión con el factor nuclear-κb κB (NF [nuclear factor]κB) o a travιs de la inhibiciσn de la producción de TNF.

Cuando existe lesión endotelial, aumenta localmente la presencia de adiponectina que se une al endotelio dañado y disminuye la apoptosis en los vasos de mayor tamaño. La función endotelial mejora porque esta proteína aumenta la concentración de óxido nítrico. Otras acciones antiinflamatorias consisten en la reducción de la expresión de moléculas de adhesión (VCAM-1, E-selectina e ICAM-1) y en la reducción disminución de la proliferación y la capacidad de adherencia de mielomonocitos.

La forma de bajo peso molecular, que es un hexámero de 180 kDa, tiene una vida media prolongada y regula la apoptosis endotelial, la acción del NFκB y la actividad de caderinas específicas. Esta forma es degradada por una reductasa sérica en trímeros de vida media más corta pero biológicamente más activos, que se encargan de fosforilar quinasas AMP dependientes.

Variación del gen de adiponectina en seres humanos

La adiponectina está codificada en el gen APM1 que se encuentra en la región 3q del cromosoma 27. Es una zona del genoma que algunos investigadores relacionan con otras enfermedades como síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular. En poblaciones europeas, americanas y japonesas se han identificado cambios en este gen como polimorfismos funcionales de nucleótido único y mutaciones sin sentido.

Conclusión

La adiponectina es una adipoquina secretada por los adipocitos que estimula la sensibilidad de los tejidos a la insulina y así modula favorablemente el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos. Además, promueve acciones antiinflamatorias y contrarresta la aterogénesis. Se han identificado variaciones en el gen que codifica esta proteína que pueden estar asociadas con la aparición de síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Endocrinología