Revisan la Asociación entre el Tratamiento con Agonistas Dopaminérgicos y la Regurgitación Valvular Cardíaca

• AUTOR : Trifirò G, Mokhles M, Sturkenboom M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Risk of Cardiac Valve Regurgitation With Dopamine Agonist Use in Parkinson’s Disease and Hyperprolactinaemia: A Multi-Country, Nested Case-Control Study
• CITA : Drug Safety 35(2):159-171, 2012
• MICRO : Los agonistas dopaminérgicos derivados del cornezuelo de centeno aumentan el riesgo de regurgitación valvular cardíaca en los pacientes con enfermedad de Parkinson pero no así en los enfermos con hiperprolactinemia.

Introducción

Los agonistas dopaminérgicos se utilizan para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP), como monoterapia en los primeros estadios y en combinación con levodopa en las etapas más avanzadas. Algunos de estos fármacos (carbegolina, bromocriptina) también representan la terapia de primera línea en los enfermos con hiperprolactinemia secundaria a prolactinomas u otras etiologías. En este último caso, sin embargo, se utilizan dosis mucho más bajas que las que se indican en los sujetos con EP. La supresión de la lactancia y el síndrome de las piernas inquietas, añaden los autores, son otras situaciones en las que se utilizan los agonistas dopaminérgicos.

En 2002 se comunicaron los primeros trabajos que sugerían una asociación entre la fibrosis de las válvulas cardíacas y el tratamiento con pergolida; unos pocos años después se describió el mismo efecto en relación con la carbegolina, en pacientes con EP. La fibrosis de las válvulas cardíacas obedecería a la activación local de los receptores 5-HT2B de la serotonina. De hecho, tanto la pergolida como la carbegolina son fuertes agonistas de dichos receptores. Sin embargo, también se refirieron algunos casos en asociación con la bromocriptina, un agonista parcial de los receptores 5-HT2B. El engrosamiento valvular, la retracción y la rigidez son algunos de los hallazgos en la ecocardiografía que reflejan la fibrosis valvular; estos cambios, no obstante, por lo general se asocian con regurgitación asintomática.

En los últimos años, al menos 2 trabajos refirieron una mayor prevalencia de regurgitación de las válvulas cardíacas (RVC) en los pacientes con EP tratados con pergolida o carbegolina. Por su parte, una investigación realizada en el Reino Unido reveló un mayor riesgo de RVC en asociación con el uso de pergolida y carbegolina en dosis altas durante 6 meses o más. Estos hallazgos motivaron que, en 2007, la pergolida fuese retirada del mercado en los Estados Unidos. Actualmente, en Europa la carbegolina y la pergolida constituyen alternativas terapéuticas de segunda línea para la EP; en estos casos, la dosis máxima es de 3 mg diarios. Además, los enfermos que reciben estos fármacos ya sea por EP o por hiperprolactinemia deben ser sometidos periódicamente a ecocardiografías de control. No obstante, advierten los autores, las conclusiones todavía no son firmes y es posible que los hallazgos verificados en los pacientes con EP no sean aplicables a los enfermos con prolactinomas, habitualmente más jóvenes y tratados con dosis muy inferiores de agonistas dopaminérgicos. De hecho, diversos estudios ecocardiográficos transversales realizados recientemente no encontraron asociaciones entre el uso de estos fármacos y la RVC, clínicamente relevante, en los pacientes con hiperprolactinemia. En el presente estudio de casos y controles anidados los autores analizaron la relación entre la RVC de reciente diagnóstico y el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, derivados y no derivados del cornezuelo del centeno (CC), en pacientes con hiperprolactinemia o EP.

Pacientes y métodos

Para la investigación se utilizaron los datos proporcionados por tres bases de datos poblacionales del Reino Unido (Health Improvement Network [THIN]), los Países Bajos (Integrated Primary Care Information [IPCI]) e Italia (Health Search Database [HSD]). Todas ellas incluyen datos demográficos, los diagnósticos, las internaciones, las prescripciones farmacológicas y los resultados de los estudios de laboratorio y de otras pruebas diagnósticas. Tres investigaciones previas confirmaron la validez de la información obtenida en estas 3 bases de datos para la investigación farmacoepidemiológica.

Los pacientes evaluados debían estar registrados en las bases de datos desde al menos 1 año antes del estudio, de forma tal de poder identificar las valvulopatías preexistentes. Se generaron dos cohortes de enfermos; la primera de ellas abarcó todos los pacientes con EP que comenzaron el tratamiento con agonistas dopaminérgicos o levodopa, en tanto que la segunda estuvo integrada por los enfermos con hiperprolactinemia que iniciaron el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, sin antecedentes de haber utilizado dichos fármacos. Los enfermos tenían hiperprolactinemia (niveles séricos > 15 ng/ml en los hombres o > 20 ng/ml en las mujeres no embarazadas) atribuible a prolactinomas u otras causas (idiopática, síndrome de ovarios poliquísticos o síndrome paraneoplásico). No se incluyeron las mujeres que recibieron agonistas dopaminérgicos para suprimir la lactancia.

La investigación comenzó en 1996 (para la THIN y la IPCI) o 1999 (para la HSD) y finalizó en diciembre de 2007. Los enfermos fueron seguidos desde el inicio del tratamiento hasta la detección de valvulopatías, el fallecimiento o el final del estudio. Se excluyeron los pacientes con antecedentes de reemplazo valvular o enfermedad reumática, valvulopatías, cardiopatías congénitas, miocardiopatía dilatada o hipertrófica, fibrosis pericárdica, pleuropulmonar o retroperitoneal, endocarditis, miocarditis, acromegalia y síndrome carcinoide, entre otros criterios de exclusión.

El criterio principal de valoración fue la RVC de reciente diagnóstico, como indicador de fibrosis valvular. Los casos fueron aquellos con diagnóstico de RVC o de trastornos valvulares mixtos (estenosis o regurgitación), confirmados en la ecocardiografía o en el cateterismo cardíaco. El momento en la cual se detectó la valvulopatía representó la fecha índice primaria (FIP), en tanto que el momento en el que se registraron síntomas específicos asociados con la RVC (disnea, edema y dolor precordial) en el transcurso de los 18 meses posteriores a la fecha índice (FI) se consideró la FI secundaria (FIS). Los controles se seleccionaron a partir de las mismas bases de datos y fueron comparables a los casos en términos del año de nacimiento, el sexo y el año calendario.

Se evaluaron las exposiciones farmacológicas a los agonistas dopaminérgicos derivados del CC (pergolida, carbegolina, bromocriptina, metergolina, lisurida y dihidroergocriptina); a los agonistas dopaminérgicos no derivados del CC (pramipexol, ropinirol, piribedil, rotigotina y quinagolida) y a los restantes fármacos utilizados por los enfermos. Se calculó la duración de cada terapia y la exposición actual (cuando abarcó la FI o cuando finalizó en el transcurso de los 180 días anteriores) y pasada (cuando la última prescripción terminó más de 180 días antes de la FI). Se calculó el riesgo de RVC en relación con cada fármaco, la dosis (menos de 1 dosis diaria definida [DDD] y 1 o más DDD) y la duración del tratamiento (< 6 meses y 6 meses o más).

Se estimaron los índices crudos de incidencia (II) por cada 10 000 personas/años (p/a). Mediante modelos de regresión logística se estimaron los odds ratios (OR) y los OR ajustados (ORa). Algunos de los factores de confusión considerados fueron la presencia de trastornos cardiovasculares o autoinmunes, demencia, alteraciones gastrointestinales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes, obesidad, insuficiencia renal crónica, obesidad mórbida y dislipidemia.

Se realizaron análisis por separado para el período previo a 2004 y posterior a dicho año, ya que en septiembre de 2003 se alertó sobre el posible riesgo de RVC en relación con la pergolida. En los análisis de sensibilidad se excluyeron los enfermos con antecedentes de infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca y se consideró la FIS. La reversibilidad del efecto de la carbegolina se analizó en aquellos enfermos que interrumpieron la terapia durante al menos un año.

Resultados

Las tres bases de datos registraron en total 4 690 813 sujetos; se identificaron 7 893 pacientes con EP tratados con agonistas dopaminérgicos, 11 766 sujetos con EP que recibían levodopa y 6 740 pacientes con hiperprolactinemia que utilizaban agonistas dopaminérgicos; 14 299 individuos no recibían estos fármacos.

Los pacientes que iniciaron el tratamiento con agonistas dopaminérgicos fueron significativamente más jóvenes que aquellos que comenzaron la terapia con levodopa (68.4 años y 77 años en promedio, respectivamente); ambos grupos fueron de más edad en la base de datos de Italia, respecto de las del Reino Unido y los Países Bajos. Los agonistas dopaminérgicos derivados del CC utilizados con mayor frecuencia fueron la carbegolina (n = 1 238) y la pergolida (n = 884), en tanto que los no derivados del CC más comunes fueron el pramipexol y el ropinirol (2 859 y 2 330, respectivamente). Los autores destacan que en los Países Bajos la carbegolina no se utilizó en los pacientes con EP.

Los enfermos que comenzaron el tratamiento con agonistas dopaminérgicos o levodopa fueron seguidos en promedio durante 3.1 años y 2.7 años, respectivamente. Los II de RVC fueron más altos durante el tratamiento actual con derivados del CC (II de 49.4 por 10 000 p/a; intervalo de confianza [IC] del 95%: 18.5 a 91.5) en comparación con los compuestos no derivados del CC (II de 10.0; IC 95%: 5.2 a 19.4) o la levodopa (II de 11.3; IC 95%: 7.2 a 17). Los resultados fueron homogéneos en las tres bases de datos.

En 882 y 20 157 casos la hiperprolactinemia fue secundaria a prolactinomas y otras etiologías, respectivamente (4.2% y 95.8%, en el mismo orden). El período de seguimiento fue de 4.5 y 3.5 años en los sujetos que comenzaron o que no iniciaron la terapia con agonistas dopaminérgicos, respectivamente. Los fármacos más utilizados fueron la bromocriptina (n = 2 987) y la carbegolina (n = 2 856). La dosis promedio de la carbegolina fue de 0.25 mg/día en los pacientes con hiperprolactinemia y de 4.1 mg diarios en los sujetos con EP. La dosis promedio acumulada de carbegolina fue de 411 y 4 639 mg en los pacientes con hiperprolactinemia y EP, respectivamente. El II crudo de RVC entre los sujetos que no recibieron agonistas dopaminérgicos fue de 6.2 por 10 000 p/a (IC 95%: 4.3 a 8.7). Se detectaron 3 casos en el transcurso de los 6 meses después de interrumpida la terapia con agonistas dopaminérgicos.

En el análisis de casos y controles se incluyeron 9 178 controles y 85 casos definitivos de RVC. En los análisis globales se registró un incremento del riesgo de RVC en relación con el uso actual de agonistas dopaminérgicos derivados del CC (ORa de 3.82; IC 95%: 2.14 a 6.81) aunque no así con la utilización actual de los agentes no derivados del CC (ORa de 1.20; IC 95%: 0.63 a 2.29) en comparación con el tratamiento con levodopa. Al analizar los agentes por separado sólo se comprobó un mayor riesgo de RVC con la carbegolina (ORa de 4.58), en tanto que para la pergolida y el pramipexol, el aumento del riesgo no fue estadísticamente significativo (ORa de 2.0 y 1.70, respectivamente).

Entre los enfermos en tratamiento actual con carbegolina, el riesgo fue mayor en los que recibieron terapia durante 6 meses o más (ORa de 7.43; IC 95%: 3.68 a 15.01) y entre los que comenzaron el tratamiento después de 2004 (ORa de 5.10; IC 95% 2.47 a 10.52). El riesgo de RVC fue mucho más alto entre los sujetos en tratamiento actual con carbegolina y tratados con anterioridad con pergolida (ORa de 60.7; IC 95%: 12 a 307). Sin embargo, advierten los expertos, estos resultados derivaron de un escaso número de enfermos con estas características.

El riesgo de RVC aumentó aún más en los sujetos que recibieron dosis ≥ 3 mg de pergolida (ORa de 3.96) o carbegolina (ORa de 9.91). Los enfermos que interrumpieron el tratamiento con carbegolina al menos un año antes presentaron un riesgo significativamente más bajo de RVC en comparación con aquellos individuos que recibían tratamiento actual (ORa de 0.15). En los diversos análisis de sensibilidad se obtuvieron los mismos resultados.

Se compararon 37 casos de hiperprolactinemia y 12 601 controles; en comparación con la ausencia de uso, el tratamiento con agonistas dopaminérgicos derivados del CC en cualquier momento no incrementó el riesgo de RVC (ORa de 0.47); el resultado fue simular cuando se consideraron sólo los sujetos con tratamiento actual (ORa de 0.78). Tampoco se encontraron diferencias cuando se tuvo en cuenta la FIS.

Discusión

El presente estudio de población realizado en múltiples centros analizó, por primera vez, la aparición de RVC en pacientes con EP e hiperprolactinemia tratados con agonistas dopaminérgicos. Los resultados indican que los agentes derivados del CC no aumentan el riesgo de RVC en los pacientes con hiperprolactinemia, en quienes habitualmente se utilizan dosis muy inferiores a las que se usan en los enfermos con EP. Diversos estudios previos en un total de 799 enfermos con hiperprolactinemia mostraron los mismos resultados; de hecho, no se encontró asociación entre el tratamiento con carbegolina y la aparición de RVC. Sin embargo, añaden los expertos, estos pacientes fueron controlados en promedio durante 4.5 años y dado que los sujetos con hiperprolactinemia deben ser tratados durante décadas, se necesitan investigaciones a más largo plazo para establecer conclusiones firmes al respecto. En el presente estudio se calculó una dosis acumulada promedio de 411 mg de carbegolina en los individuos con hiperprolactinemia, similar a la que se refirió en trabajos anteriores (204 a 443 mg).

Los hallazgos también indican que los agonistas dopaminérgicos derivados del CC aumentan el riesgo de RVC, en los pacientes con EP, en relación con la dosis y la duración de la terapia. El mayor riesgo se comprobó para la carbegolina y la pergolida, si bien en este último caso la asociación no fue significativa, posiblemente como consecuencia del alerta que se introdujo en 2003. Por el contrario, los agonistas dopaminérgicos no derivados del CC no se vincularon con mayor riesgo de RVC en los sujetos con EP. Por lo tanto, añaden los expertos, se confirma el concepto de que no todos los agonistas dopaminérgicos son iguales. Por último, el riesgo de RVC se redujo considerablemente en los enfermos que interrumpieron la terapia con carbegolina durante al menos un año, un fenómeno que apunta a la reversibilidad del trastorno. El haber utilizado la información proporcionada por tres bases de datos representa la principal ventaja del presente estudio. El escaso número de enfermos con hiperprolactinemia secundaria a prolactinomas es una de las limitaciones para tener en cuenta.

Conclusiones

Los resultados de esta investigación indican que los agonistas dopaminérgicos derivados del CC no aumentan el riesgo de RVC en los pacientes con hiperprolactinemia; en cambio, la utilización de carbegolina durante 6 meses o más aumenta la probabilidad de RVC en los sujetos con EP.

Ref : FARMA, CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología