Revisan la Eficacia del Montelukast para el Tratamiento del Asma Leve en los Niños

• AUTOR : Wahn U, Dass B
• TITULO ORIGINAL : Review of Recent Results of Montelukast Use as a Monotherapy in Children with Mild Asthma
• CITA : Clinical Therapeutics 30(Parte 1):1026-1035, 2008
• MICRO : La información en conjunto sugiere que el montelukast representa una muy buena alternativa a los corticoides inhalatorios, al menos para ciertos pacientes con asma leve. El medicamento es particularmente beneficioso en los niños que tienen dificultades para realizar correctamente la maniobra de inhalación y en los pacientes con asma inducida por el ejercicio.

Introducción

La incidencia estimada de asma en los niños y adolescentes de Europa es del 7%; el 12% de la población pediátrica tiene sibilancias. Por su parte, el US National Health Interview Survey refirió una prevalencia de asma en los niños del 12%; en otro estudio, la cifra fue aun mayor, superior al 20%. La enfermedad es significativamente más común en los grupos marginales; en las últimas décadas, la frecuencia del asma aumentó en casi todo el mundo.

La mayoría de los casos de asma comienza en la niñez; sin embargo, existen numerosos fenotipos, algunos de ellos asociados con la edad, que reflejarían mecanismos fisiopatológicos particulares. Los episodios recurrentes sintomáticos de sibilancias, tos y disnea en los niños pueden predecir la aparición de asma. Los estudios prospectivos de cohorte revelaron que la sensibilización alérgica precoz en combinación con la exposición alergénica predice la aparición de asma en la adolescencia. De hecho, los niños con el fenotipo de sibilancias atópicas tienen menos probabilidad de presentar remisión sintomática después de los 5 años, en comparación con los niños no atópicos con sibilancias.

La elección del fármaco en los pacientes que requieren terapia sostenida para el control del asma depende de numerosos factores, entre ellos la eficacia del agente, el perfil de seguridad, la facilidad de uso y la adhesión. Los corticoides inhalatorios (CI) representan una excelente opción de tratamiento antiinflamatorio en los niños y adultos con asma persistente; las normativas vigentes establecen que los CI son los fármacos de primera línea en estos casos. Las alternativas posibles a los CI incluyen los corticoides orales, los beta agonistas de acción corta y de acción prolongada, los estabilizantes de las células cebadas, los anticolinérgicos, las metilxantinas y los fármacos que bloquean la acción de los leucotrienos. Si bien en una revisión de 5 estudios, la fluticasona fue superior al montelukast (un antagonista de los receptores de los leucotrienos [ARLT]) en diversas variables de control del asma (volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF₁] y días sin síntomas), la información más reciente justifica una revaloración de estas conclusiones. En el presente trabajo, los autores comentan los resultados de los trabajos aleatorizados y a doble ciego en niños con asma leve, tratados con montelukast. El fármaco ha sido aprobado para el tratamiento del asma y de la rinitis alérgica en los niños y adultos. Se realizó una búsqueda en MEDLINE desde 1998.

Revaloración del papel de los CI en el tratamiento del asma en los niños

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea que puede asociarse con remodelado bronquial. Algunos grupos sugirieron que la administración precoz de CI podría evitar o retrasar los cambios estructurales que caracterizan el remodelamiento. Sin embargo, en un estudio en 294 niños, la budesonida administrada en forma intermitente no modificó la progresión de las sibilancias episódicas a las sibilancias persistentes. En otra investigación en 285 niños en edad preescolar, la fluticasona durante 2 años fue eficaz para controlar la enfermedad, pero no modificó el índice de progresión ni la función pulmonar al tercer año, después de 12 meses sin terapia. La información en conjunto sugiere que los CI no modifican la historia natural de la enfermedad en los niños. Por su parte, la adhesión al tratamiento con CI a largo plazo es baja y, en consecuencia, el control del asma es inadecuado.

Persistencia de los síntomas

Un trabajo en 572 niños asmáticos de Suiza y Alemania puso de manifiesto que las pautas para el tratamiento del asma a menudo no se cumplen y que el control total de la enfermedad solo se logra en una minoría de pacientes (44% de los niños de 7 a 9 años y 38% en los pacientes de 4 a 6 años). Un estudio realizado en los Estados Unidos en más de 60 000 enfermos con asma mostró que el 48% de los niños tenía 3 síntomas o más. Igualmente, en una investigación de Latinoamérica, el 57% los niños con asma refirió síntomas en el mes previo.

Prevalencia y opciones terapéuticas para el asma leve intermitente y el asma leve persistente

La clasificación del asma leve intermitente y persistente se basa en la presencia y en la frecuencia de los síntomas y en la magnitud de la variabilidad de la obstrucción del flujo de aire. Se estima que del 40% al 70% de los pacientes asmáticos tiene asma leve, especialmente en el grupo de más de 5 años; en los niños más jóvenes, en cambio, el asma moderada a grave podría ser más común. Los estudios en conjunto indican que la mayoría de los niños con asma tiene síntomas compatibles con asma leve (síntomas diarios 1 vez por semana o más, según el Asthma Insights and Reality in Europe [AIRE]).

Aun así, el asma leve persistente se asocia con morbilidad importante y con riesgo de exacerbaciones; de allí la necesidad del control regular. Los CI son los fármacos de primera línea para el tratamiento del asma leve persistente. Sin embargo, las recomendaciones de los Estados Unidos establecen que en los niños de 5 años o más, los ARLT, las cromonas y la teofilina representan una alternativa válida al uso de CI. Otra opción consiste en el agregado de ARLT, teofilina o beta dos agonistas de acción prolongada (BAAP) al tratamiento con CI. Estos últimos, sin embargo, son los fármacos recomendados para los enfermos de menos de 5 años.

Las normativas del Reino Unido consideran la sustitución de los CI por teofilina, ARLT o cromonas en los enfermos que solo utilizan beta dos agonistas de acción corta y el agregado de ARLT, teofilina o BAAP al tratamiento con CI, en los enfermos de 5 años o más.

En la presente revisión, los autores analizan en particular la eficacia del montelukast, un fármaco que fue aprobado para la profilaxis y para el tratamiento crónico del asma en los adultos y en los niños de 12 meses de vida o más (en los Estados Unidos) o de más de 6 meses (en algunos países). En Europa, el montelukast está indicado como terapia combinada en los niños de 6 meses a 14 años con asma leve a moderada persistente, no controlada con los CI. También, se considera una alternativa al uso de CI en los niños de 2 a 14 años con asma leve persistente. El perfil del montelukast es excelente, similar al del placebo. Los estudios más recientes indican que el fármaco no modifica la velocidad de crecimiento.

Estudios de eficacia del montelukast en los niños de 2 a 5 años con asma leve

El Prevention of Virus-Induced Asthma (PREVIA) fue una investigación internacional, aleatorizada y a doble ciego, que abarcó pacientes de 2 a 5 años con síntomas de asma leve intermitente en asociación con las infecciones virales y con manifestaciones mínimas entre los episodios infecciosos. Durante las 48 semanas del estudio, los 549 enfermos recibieron 4 mg diarios de montelukast o placebo y pudieron utilizar beta dos agonistas de acción corta como medicación de rescate. El parámetro principal de evolución fue el número de episodios de asma. El PREVIA reveló una reducción del 31.9% en el índice anual de exacerbaciones en los pacientes que recibieron montelukast, en comparación con los asignados al placebo (relative ratio, RR de 0.68; p < 0.001); además, el tiempo hasta la primera exacerbación fue significativamente más largo en el primer grupo (p = 0.024). Aunque se comprobó un cierto patrón estacional, la superioridad del montelukast persistió después de considerar este factor. Cada una de las variables que definieron a las exacerbaciones mejoró con el montelukast. El fármaco disminuyó la necesidad de tratamiento con CI en un 39.8% (p = 0.027) y el recuento de eosinófilos en sangre periférica. En un análisis post hoc, alrededor del 33% de los enfermos reunió criterios de asma leve persistente, según las normativas del Global Initiative for Asthma. Los resultados en este subgrupo coincidieron con los de la cohorte en su totalidad.

En un trabajo multicéntrico, 689 enfermos de 2 a 5 años con asma leve persistente fueron tratados con montelukast en dosis de 4 mg por día o placebo durante 12 semanas. El tratamiento con montelukast se asoció con mejoría significativa de varios parámetros del control del asma, entre ellos, síntomas diurnos, síntomas nocturnos, porcentaje de días con síntomas, porcentaje de días sin manifestaciones clínicas, utilización de medicación de rescate o de corticoides por vía oral y recuento de eosinófilos en sangre periférica. Asimismo, el porcentaje de días con necesidad de beta agonistas de acción corta y el porcentaje de enfermos que requirió corticoides orales se redujeron significativamente entre los enfermos asignados al montelukast.

Estudios de eficacia del montelukast en pacientes de 6 a 14 años con asma leve

Un estudio multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego en 336 pacientes de 6 a 14 años con asma leve a moderada (VEF₁ promedio del 72% del valor esperado) comparó la eficacia del montelukast en dosis de 5 mg diarios respecto del placebo. Durante las 8 semanas de tratamiento, el montelukast se asoció con un aumento significativo del VEF₁ (variable primaria de análisis), con una diferencia entre los dos grupos del 4.7%.

En el análisis post hoc de otra investigación en 138 niños con un VEF₁ basal de más del 75%, la diferencia entre el montelukast y el placebo respecto de los valores iniciales fue del 4.9% a favor del tratamiento activo (p = 0.005) El 68% de los pacientes no recibió CI a lo largo de la investigación; en este subgrupo, la diferencia fue de 5.6%.

El Montelukast Study of Asthma in Children (MOSAIC) fue un trabajo multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego, diseñado para comprobar la falta de inferioridad del tratamiento con 5 mg diarios de montelukast respecto de 200 µg diarios de fluticasona por vía inhalatoria durante 12 meses en 949 niños de 6 a 14 años con asma leve persistente. El parámetro principal de evaluación consistió en la cantidad de días sin asma. En comparación con el inicio se comprobó un aumento del 22.4% en la cantidad de días sin asma en el grupo asignado al montelukast y del 25.2% en los niños que recibieron fluticasona; el porcentaje promedio de días sin asma fue del 84% y del 86.7%, respectivamente, con una diferencia entre los grupos de -2.8%. Si bien los resultados favorecieron a la fluticasona, la diferencia estuvo en el espectro establecido de antemano para la falta de inferioridad. Aunque el aumento del VEF₁ en porcentaje (variable secundaria de análisis) fue mayor en el grupo de la fluticasona, no se observaron diferencias significativas entre los grupos en los valores absolutos del VEF₁: la diferencia fue de -0.02 l. Por su parte, la diferencia de -0.13 puntos a favor de la fluticasona en el puntaje de calidad de vida no fue clínicamente relevante. Entre los niños sin tratamiento previo con corticoides, el porcentaje de pacientes con 1 exacerbación de asma o más fue similar en los dos grupos.

Montelukast en el asma inducida por el ejercicio (AIE)

El AIE es una manifestación clínica frecuente en los enfermos con asma; para algunos grupos, la presencia de AIE sugiere asma leve persistente. Un estudio multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo evaluó la eficacia del montelukast en 27 niños de 6 a 14 años con AIE (descenso del VEF₁ del 20% o mayor después de dos pruebas de provocación con ejercicio). Los pacientes fueron asignados a montelukast, en dosis de 5 mg por día o a placebo durante 2 días; la prueba de ejercicio se repitió 20 a 24 horas después de la última dosis del montelukast. El fármaco atenuó considerablemente el AIE al final del intervalo entre las dosis. En otra investigación en 64 niños con asma leve, el tratamiento con montelukast (5 mg diarios durante 8 semanas) se asoció con mejoría significativa respecto del placebo en el puntaje sintomático (25.2 puntos en comparación con 18.3 puntos; p < 0.01), en el descenso máximo del VEF₁ después del ejercicio (36.8% respecto de 27.6%; p < 0.01) y en el tiempo hasta la recuperación (43 minutos en comparación con 26.1 minutos; p < 0.01). En el grupo placebo no se observó ninguno de estos beneficios. En un trabajo en 32 niños asmáticos de 6 a 12 años con AIE, el tratamiento con montelukast en dosis de 5 mg diarios evitó el AIE, a lo largo de las 4 semanas del estudio.

Discusión

Si bien los CI representan la terapia de primera línea para el tratamiento prolongado del asma en los niños, los estudios comentados en la presente ocasión sugieren que el montelukast es eficaz para lograr el control del asma en un porcentaje considerable de pacientes con asma leve. Además, la vía oral representa una ventaja indudable, respecto de los CI, ya que mejora la adhesión y, por ende, el control de la enfermedad. De hecho, diversos trabajos confirmaron que la terapia oral se cumple mejor que el tratamiento inhalatorio. En los trabajos de observación en pacientes de 2 a 5 años y de 6 a 15 años, la mayor adhesión explicaría, en parte, la ausencia de diferencias significativas en los parámetros evolutivos del asma, entre los enfermos tratados con CI o con montelukast.

La respuesta al tratamiento varía considerablemente de un paciente a otro; algunos niños no responden favorablemente a los CI, pero sí a otras modalidades de terapia y viceversa, de allí la necesidad de disponer de diferentes opciones terapéuticas.

Conclusiones

La elección de un determinado tratamiento antiasmático debe tener en cuenta la eficacia, tolerabilidad, adhesión y facilidad de uso, entre otros aspectos. La información en conjunto sugiere que el montelukast representa una muy buena alternativa a los CI, al menos para ciertos pacientes con asma leve. Los autores concluyen que el medicamento es particularmente beneficioso en los niños que tienen dificultades para realizar correctamente la maniobra de inhalación o cuando existen preocupaciones sustanciales por los posibles efectos adversos.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría