Revisan la Eficacia del Tratamiento con Bromocriptina como Monoterapia o en Combinación con Clomifeno en las Mujeres con Infertilidad y Galactorrea

• AUTOR : Xue T, Li S, Wang Y
• TITULO ORIGINAL : Efectiveness of Bromocriptine Monotherapy or Combination Treatment with Clomiphene for Infertility in Women with Galactorrhea and Normal Prolactin: A Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : Current Therapeutic Research 71(4):199-210, Ago 2010
• MICRO : La terapia combinada con clomifeno y bromocriptina sería particularmente útil en las mujeres con infertilidad, galactorrea y niveles normales de prolactina en sangre. Esta modalidad de terapia se asocia con efectos favorables en términos de los índices de gestación y de abortos.

Introducción

La infertilidad es la falta de concepción en presencia de relaciones sexuales sin protección durante un año; alrededor del 40% de los casos de infertilidad obedece a trastornos ginecológicos. La anovulación es una de las causas más frecuentes de infertilidad.

Según la Organización Mundial de la Salud, las causas de la anovulación se dividen en tres categorías; la categoría 1 incluye el hipogonadismo hipogonadotrófico y es responsable de aproximadamente un 10% de los casos de infertilidad. La categoría 2, disfunción eugonadotrófica, representa alrededor de los 85% de los casos de infertilidad, mientras que la categoría 3, que abarca los trastornos de la ovulación atribuibles a la insuficiencia ovárica (hipogonadismo hipergonadotrófico), explica el resto de los casos. La categoría 2, añaden los expertos, incluye las pacientes con el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), a las enfermas con hiperprolactinemia y a las mujeres con anovulación de etiología desconocida.

La galactorrea es la secreción de leche o de una sustancia similar a la leche en ausencia de parto o más allá de los 6 meses después del parto, en las mujeres que no amamantan. Los tumores de la hipófisis, las lesiones del hipotálamo y de la hipófisis, la estimulación neurogénica, las enfermedades de la tiroides y la insuficiencia renal crónica son algunas de las causas de galactorrea. La hipófisis anterior libera prolactina, una hormona que tiene un papel esencial en la reproducción, añaden los autores. La concentración normal de la prolactina es de menos de 20 ng/ml. La galactorrea con hiperprolactinemia puede inducir disfunción de la fase lútea e infertilidad. La hiperprolactinemia inhibe la liberación pulsátil de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH); la consecuencia final es un estado de hipoestrogenismo. La galactorrea es frecuente en este contexto.

Los niveles séricos de la prolactina, la gravedad de la galactorrea y el deseo de concebir son algunos de los aspectos que se deben considerar cuando se decide tratar la galactorrea. Según las recomendaciones británicas, la terapia de primera línea para la infertilidad de la categoría 2 consiste en el uso del clomifeno (o tamoxifeno) durante 12 meses; en la actualidad, el clomifeno aisladamente o en combinación con otras medicaciones representa la estrategia de primera línea para las mujeres con anovulación.

El clomifeno es un antiestrógeno que compite con los estrógenos en la unión a los receptores específicos. El clomifeno bloquea los receptores estrogénicos en el hipotálamo y en la hipófisis y por ende interfiere con el mecanismo normal de retroalimentación de los estrógenos endógenos sobre la hipófisis y el hipotálamo. El resultado final es la mayor producción de hormona estimulante de los folículos y de hormona luteinizante. Sin embargo, entre el 15% y el 40% de las enfermas con SOP es resistente al tratamiento con clomifeno.

La bromocriptina es un agonista dopaminérgico que reduce los niveles de la prolactina y que induce la ovulación. El fármaco aumenta la secreción de GnRH. En un trabajo, el tratamiento con bromocriptina se asoció con la normalización del ciclo ovárico en pacientes con SOP y niveles normales de prolactina. Por sus efectos, la bromocriptina suele utilizarse en combinación con el clomifeno para inducir la ovulación. Sin embargo, todavía no se conocen los efectos de la terapia combinada sobre la disfunción ovulatoria asociada con la galactorrea, incluso en las pacientes con niveles normales de prolactina.

En la presente revisión, los autores analizan la eficacia y la seguridad del tratamiento con bromocriptina, aisladamente o en combinación con clomifeno, en la inducción de la ovulación. Los expertos recuerdan que las pacientes con disfunción ovulatoria pueden presentar galactorrea, irregularidades menstruales e infertilidad. Por lo tanto, la bromocriptina podría ser particularmente útil en las enfermas con trastornos de la fertilidad de etiología desconocida que también presentan galactorrea.

Métodos

Se efectuó una búsqueda bibliográfica del Cochrane Subfertility Review Group, en Central, Medline y Embase hasta 2010. También se revisó la China Biological Medicine Database. En la revisión sistemática se incluyeron trabajos clínicos aleatorizados prospectivos que evaluaron la eficacia de la bromocriptina como monoterapia o en forma combinada y que incluyeron mujeres con subfertilidad de etiología desconocida y galactorrea a pesar de presentar niveles normales de prolactina en sangre. Se excluyeron los estudios que abarcaron pacientes con infertilidad hiperprolactinémica, con enfermedades mamarias o con condiciones que contraindican el uso de la bromocriptina. Tampoco se incluyeron pacientes tratadas con metformina o con otros agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina.

La calidad de los estudios se determinó con el método de Jadad; un puntaje de más de 3 sugirió una buena calidad de los estudios. El parámetro primario de análisis fue el índice de embarazo; los índices de ovulación y de abortos y los efectos adversos fueron variables secundarias de evaluación.

El metanálisis se realizó según las pautas establecidas por la Cochrane Collaboration. Se estimaron los odds ratio (OR) o las diferencias medias ponderadas. La heterogeneidad entre los estudios se valoró con la prueba de chi al cuadrado. Se aplicaron modelos de efectos fijos o aleatorios, según el caso.

Resultados

La búsqueda inicial permitió identificar ocho trabajos, tres de los cuales fueron aptos para el metanálisis. En los tres estudios se comparó la eficacia del tratamiento con bromocriptina más clomifeno, respecto de la monoterapia con bromocriptina.

El primer estudio incluyó 44 pacientes con galactorrea, concentración sérica normal de prolactina y de deshidroepiandrosterona, hallazgos normales en la radiografía de la silla turca, histerosalpingograma normal y anovulación. Las enfermas fueron tratadas con una dosis elevada de citrato de clomifeno (100 mg por día desde el quinto hasta el noveno días del ciclo menstrual) más bromocriptina (2.5 mg dos veces por día durante 3 meses) o con bromocriptina únicamente.

El 68.2% y el 50% de las pacientes del primero y del segundo grupos, respectivamente, presentaron ciclos menstruales regulares. El índice de embarazo fue del 40% y del 22.7% en igual orden. No se refirieron efectos adversos.

El segundo trabajo incluyó 53 mujeres con galactorrea, concentración plasmática normal de prolactina e histerosalpingograma normal. Las pacientes recibieron 50 mg diarios de clomifeno desde el quinto hasta el noveno día del ciclo menstrual más bromocriptina en dosis de 1.25 mg diarios durante 3 meses o sólo bromocriptina. Los índices de embarazo fueron del 74.1% y del 34.6%, respectivamente. No se refirieron efectos adversos asociados con la terapia.

El último trabajo abarcó 57 pacientes con galactorrea y niveles normales de prolactina. Las enfermas recibieron 50 a 100 mg diarios de clomifeno desde el quinto hasta el noveno días del ciclo menstrual más bromocriptina en dosis de 2.5 a 5 mg diarios durante 3 meses o bromocriptina únicamente. Los índices de gestación fueron del 85.2% y del 33.3%, respectivamente.

El análisis del índice de gestación reveló un beneficio importante del tratamiento combinado con clomifeno más bromocriptina (n = 154 mujeres en total, OR de 5.33). El índice de abortos fue menor en las pacientes que recibieron la terapia combinada (n = 62; OR de 0.20). No se comunicaron los índices de ovulación. La incidencia y el tipo de efectos adversos no se refirieron con precisión en ninguna de las tres investigaciones. No se encontraron indicios que sugirieran un sesgo importante de publicación.

Discusión

Los hallazgos de la presente investigación avalan la eficacia del tratamiento combinado con clomifeno más bromocriptina en las pacientes con infertilidad asociada con anovulación y galactorrea.

En las pacientes infértiles con galactorrea y con niveles normales de prolactina en sangre, la administración de dosis bajas de bromocriptina, como inductora de la ovulación, podría mejorar el índice de gestación y reducir la incidencia de abortos. Sin embargo, la información es escasa, ya que sólo se identificaron tres estudios aptos para la revisión. Además, los criterios de inclusión y de exclusión no fueron similares y se comprobó heterogeneidad en términos de las poblaciones evaluadas y del diseño de los trabajos.

En la mayoría de los ensayos al respecto se consideraron los niveles séricos de la prolactina y no la presencia de galactorrea; sin embargo, añaden los autores, se comprobó que las pacientes con infertilidad, galactorrea y con niveles normales de prolactina en sangre tienen una respuesta importante cuando son tratadas con bromocriptina. Los hallazgos en conjunto ponen de manifiesto la importancia de considerar la galactorrea en las mujeres con infertilidad. En presencia de este síntoma, las enfermas deberían ser tratadas con bromocriptina. Aunque el clomifeno se considera la opción de primera línea para estas pacientes, se requieren más estudios para establecer con exactitud el papel del tratamiento combinado con clomifeno más bromocriptina.

Todos los trabajos incluidos en la revisión tuvieron fallas metodológicas, de manera tal que se deben emprender investigaciones con buen diseño para poder obtener conclusiones firmes. El índice de nacidos vivos debería ser el criterio primario de valoración en estos casos.

Conclusiones

La terapia combinada con clomifeno más bromocriptina podría ser especialmente útil para el tratamiento de la infertilidad en las pacientes que presentan anovulación, galactorrea y niveles normales de prolactina en sangre; la estrategia se asocia con un aumento del índice de gestaciones y con un descenso de la incidencia de abortos. Los estudios futuros con mejor diseño serán muy bienvenidos, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología