Revisan la Eficacia y la Seguridad del Conestat Alfa en el Tratamiento de los Episodios Agudos de Angioedema Hereditario

• AUTOR : Plosker GL
• TITULO ORIGINAL : Recombinant Human C1 Inhibitor (Conestat Alfa): In the Treatment of Angioedema Attacks in Hereditary Angioedema
• CITA : Biodrugs 26(5):315-323, Oct 2012
• MICRO : La seguridad y la eficacia del conestat alfa, inhibidor recombinante C1, fueron confirmadas en 2 estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo. El preparado reduce significativamente el intervalo hasta el inicio del alivio de los síntomas, respecto del placebo.

Introducción

Las mutaciones en el gen del inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH) son responsables de los episodios agudos de angioedema en los pacientes con angioedema hereditario (AEH), una enfermedad que genera incapacidad, potencialmente fatal. La prevalencia estimada del AEH es de 1 por cada 50 000 individuos. El angioedema subcutáneo o submucoso, no pruriginoso, por lo general afecta las extremidades superiores e inferiores, las manos, los pies, el abdomen, los genitales, el tronco, la cara, la lengua o la laringe.
El C1-INH inhibe las proteasas que participan en la inflamación y es el regulador principal de los sistemas de complemento y de contacto. En presencia de deficiencia de C1-INH, cuantitativa o funcional, se produce la activación descontrolada del sistema de complemento sérico y aumentan los niveles de bradiquinina, uno de los principales mediadores del angioedema. Se han identificado más de 200 mutaciones del gen de C1-INH asociadas con las dos formas clásicas de AEH: el tipo 1, presente en el 85% de los casos, se caracteriza por la presencia de niveles séricos bajos de C1-INH, y el tipo 2, en el que los niveles son normales, pero la proteína está funcionalmente alterada.
La frecuencia de episodios de angioedema varía considerablemente de un paciente a otro, desde múltiples ataques por semana hasta menos de un episodio por año. El estrés y los traumatismos mínimos son algunos de los factores que desencadenan el angioedema; por lo general, los síntomas se agravan en el transcurso de las primeras 24 horas y desaparecen lentamente en las siguientes 48 a 72 horas. Los episodios de angioedema abdominal son particularmente importantes porque pueden motivar diagnósticos incorrectos y cirugías innecesarias; el compromiso de las vías aéreas superiores, aunque menos frecuente, puede poner en peligro la vida.
En los pacientes con AEH, los objetivos principales del tratamiento consisten en evitar los episodios agudos, acelerar la recuperación una vez presentes y garantizar la supervivencia en las formas de AEH grave, con afectación de las vías respiratorias superiores. Los pacientes que no tienen acceso al tratamiento farmacológico agudo y aquellos con un episodio o más por mes requieren un esquema de profilaxis farmacológico con andrógenos (danazol), antifibrinolíticos o C1-INH derivado del plasma humano.
Las opciones terapéuticas disponibles para los episodios agudos incluyen el icatibant (un bloqueante de los receptores de la bradiquinina), la ecalantida (un inhibidor de la calicreína) y los preparados de C1-INH, derivados del plasma humano. El conestat alfa es un preparado de C1-INH recombinante que se genera en conejos, motivo por el cual prácticamente carece de riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas.
En la presente revisión, el experto resume las características farmacológicas y el tratamiento con conestat alfa.

Propiedades farmacológicas

El conestat alfa es una forma de terapia de reemplazo del C1-INH para los pacientes con AEH; el fármaco ejerce efectos inhibitorios sobre el C1s activado, la calicreína, el factor XII activado y el factor XI activado, con una cinética de inhibición similar a la del C1-INH, derivado del plasma. Un estudio en fase I realizado en 12 sujetos con AEH asintomático confirmó que el conestat alfa restaura la homeostasis del sistema de complemento. A las 12 horas de la administración del fármaco, en dosis de 100 U/kg, se comprobó el aumento de los niveles de C4. Otro estudio sugirió un fenómeno semejante en respuesta a la terapia con conestat alfa en dosis de 50 U/kg; luego de la administración de esta dosis, el nivel máximo promedio de C1-INH fue de 1.36 U/ml, en tanto que la vida media de eliminación y la depuración fueron de aproximadamente 2 horas y de unos 23 ml/min, respectivamente. Si bien la vida media del conestat alfa es más corta que la de los inhibidores de C1 derivados del plasma humano, las diferencias no parecen clínicamente relevantes.

Eficacia terapéutica

Dos estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, realizados en Norteamérica (estudio americano [EA]) y en Europa (estudio europeo [EE]) evaluaron la eficacia y la tolerabilidad del conestat alfa en pacientes con AEH. En ambas investigaciones se incluyeron pacientes con un episodio agudo de AEH de menos de 5 horas de evolución y con un puntaje en las escalas visuales analógicas (EVA) de gravedad sintomática de 50 mm o más, en al menos una región anatómica específica (abdominal, genitourinaria, oral-facial-faríngea-laríngea [OFFL] o periférica). Los pacientes debían tener 12 años o más (en el EA) o 16 años o más (en el EE).
Los puntajes en la EVA se registraron al momento de la evaluación inicial (una hora antes de la administración de conestat alfa), al inicio de la infusión y en forma seriada luego de ésta. El criterio principal de valoración en los 2 estudios fue la mediana de tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas (MTAS), es decir, hasta que se constató una disminución de 20 mm o más en la EVA respecto de los valores basales, en la población por intención de tratar modificada. El parámetro secundario de eficacia fue la mediana de tiempo hasta la detección de síntomas mínimos (MTSM), o sea, hasta que el puntaje en la EVA disminuyó a < 20 mm en todas las localizaciones anatómicas afectadas. En el EA, los pacientes fueron asignados a tratamiento con conestat alfa en dosis de 100 U/kg y de 50 U/kg o placebo, mientras que en el EE, los participantes recibieron conestat alfa en dosis de 100 U/kg o placebo, por vía intravenosa.
Setenta de los 290 sujetos reclutados presentaron un episodio de AEH durante las investigaciones; 29 pacientes recibieron la dosis más alta, 12 participantes fueron tratados con la dosis más baja y 29 sujetos fueron asignados a placebo.
En el análisis general de los resultados, el tratamiento con 100 U/kg (p < 0.001) o 50 U/kg (p = 0.013) de conestat alfa se asoció con alivio significativamente más rápido de los síntomas respecto del placebo. La MTAS fue de 66 minutos en los sujetos que recibieron la dosis más alta, 122 minutos en los pacientes tratados con la dosis más baja y 495 minutos en los individuos del grupo placebo. Las diferencias entre los dos grupos de tratamiento activo no fueron significativas. La eficacia del conestat alfa no dependió del sexo, la localización o la gravedad de los ataques. Para las comparaciones entre el conestat alfa en dosis de 100 U/kg respecto del placebo, los hazard ratios (HR) fueron de 2.52 en el subgrupo con ataques abdominales, hasta 37.24 en los sujetos de sexo masculino. Con la administración de 50 U/kg, los HR fueron de 1.97 en el caso de los episodios leves o moderados a 38.47 en los hombres. Las diferencias observadas en relación con la localización anatómica obedecerían al compromiso de la submucosa o del tejido subcutáneo en cada caso.
El conestat alfa superó significativamente el placebo en la variable secundaria de análisis: MTSM de 266 minutos en los sujetos tratados con 100 U/kg, 247 minutos en los pacientes que recibieron la dosis más baja y 1 210 minutos en los participantes del grupo placebo. Los fracasos terapéuticos (> 4 horas hasta el alivio sintomático, recurrencia del episodio, aparición de angioedema en otra localización anatómica) fueron más comunes en el grupo placebo, respecto de los pacientes asignados a conestat alfa (59% en comparación con 10% y 0% en los sujetos tratados con la dosis más alta y más baja, respectivamente, de conestat alfa).
La fase de extensión del EE se realizó en numerosos centros, incluso de la Argentina. Se incluyeron 57 pacientes y 194 episodios de AEH, tratados con 2 100 U de conestat alfa (el contenido de un vial). Los pacientes pudieron recibir hasta 2 aplicaciones, a criterio del investigador. La metodología utilizada en esta fase pretendió replicar la situación que se da en el ámbito de la práctica diaria. Los criterios de análisis fueron los mismos que se aplicaron en los ensayos a doble ciego y controlados. Los ataques abdominales fueron los más frecuentes, presentes en el 67% de los pacientes. El 51%, 42% y 9% de los participantes presentaron episodios de angioedema periférico, OFFL y genitourinario, respectivamente. El tratamiento con conestat alfa fue eficaz tanto en los episodios iniciales como en los ataques múltiples. El 87% de los episodios remitió en el transcurso de las primeras 4 horas que siguieron al tratamiento. La MTAS fue de 60 a 65 minutos en los episodios de cualquier tipo; las respuestas más rápidas se observaron en los pacientes con angioedema abdominal y periférico (MTAS de 33 y 61 minutos, respectivamente); la MTAS para los episodios OFFL y genitourinarios fue de 120 y 480 minutos, en igual orden. Los valores de la MTSM fueron de 240, 265, 723 y 1 385 minutos, respectivamente.
El 74% y 64% de los episodios de angioedema abdominal y periférico, en ese orden, remitieron con la terapia con una única dosis de 2 100 unidades; en cambio, en la mayoría de los episodios de angioedema OFFL se requirieron tratamientos adicionales.
En un trabajo se evaluaron 50 ataques de AEH: 14 pacientes presentaron al menos 2 episodios y 8 sujetos tuvieron al menos 3 ataques. El tiempo hasta el inicio del alivio sintomático fue de 35, 60 y 79 minutos en el primer, segundo y tercer episodio. El 90% de los episodios respondió en el transcurso de las 4 horas posteriores al tratamiento. Otros trabajos, muchos de ellos publicados en forma de resúmenes, confirmaron los resultados comentados en términos de los índices de respuesta en las primeras 4 horas y de la MTAS.
En un análisis de los datos de 2 ensayos abiertos que evaluaron en particular los 53 episodios de angioedema de las vías aéreas superiores en 34 pacientes, el conestat alfa también fue eficaz. La MTAS y la MTSM fueron de 72 y 265 minutos, respectivamente. Ningún paciente debió ser intubado ni requirió medicación de rescate. Los resultados fueron los mismos en los primeros ataques y en los episodios posteriores de angioedema OFFL. Si bien por el momento el conestat alfa no está indicado para la profilaxis de los episodios agudos, en un ensayo abierto en 25 pacientes, el fármaco administrado una vez por semana, durante 8 semanas, se asoció con resultados alentadores.
En diversos estudios, así como también en la extensión abierta del EA se confirmó la eficacia de conestat alfa en adolescentes y adultos y en pacientes con episodios de AEH en cualquier localización.

Tolerabilidad

En los trabajos clínicos, el conestat alfa fue bien tolerado; la mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve a moderada. Las cefaleas, en el transcurso de los 7 días posteriores al tratamiento, fueron el efecto adverso más frecuente en el análisis general de 300 administraciones de conestat alfa (entre 1% y < 10%). Otros efectos adversos, menos frecuentes (> 0.1% a < 1%), fueron el vértigo, las parestesias, la irritación de fauces, la diarrea, las náuseas, el malestar abdominal, la urticaria y los edemas. La administración de dosis más altas o de tratamientos repetidos no se asoció con mayor frecuencia de efectos adversos.
En el análisis conjunto de los 2 estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, el 24% de los sujetos tratados con 50 unidades/kg de conestat alfa, el 33% de los pacientes que recibieron 100 U/kg y el 48% de los participantes asignados a placebo presentaron al menos un efecto adverso en el transcurso de los 90 días posteriores a la terapia. La incidencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento, sin embargo, fue mucho más baja, de 3%, 0% y 10%, en el mismo orden. Las cefaleas y el vértigo fueron las únicas manifestaciones clínicas posiblemente asociadas con la administración de conestat alfa. Sólo se presentó un efecto adverso grave, colitis, en el transcurso del mes posterior al tratamiento en un paciente que recibió 100 U/kg; no obstante, no se atribuyó al fármaco. Ningún paciente debió interrumpir el protocolo por efectos adversos. El aumento de los niveles de la proteína C-reactiva, el hematocrito y la hemoglobina fueron los trastornos bioquímicos que aparecieron en el contexto de la terapia; ninguno de ellos, sin embargo, se atribuyó al conestat alfa.
El análisis general de 155 sujetos con AEH tratados con 424 dosis demostró baja frecuencia de anticuerpos contra el C1-INH; ningún paciente presentó anticuerpos neutralizantes.
El tratamiento con C1-INH derivado de plasma humano se ha asociado con eventos tromboembólicos; por lo tanto, los trabajos con conestat alfa prestaron especial atención a esta complicación. Las valoraciones basales del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT [activated partial thromboplastin time]), el tiempo de protrombina, el fragmento de activación de la protrombina (F1+2), los complejos trombina-antitrombina, los complejos plasmina-alfa2-antiplasmina, los dímeros D y el factor von Willebrand revelaron que los sistemas de la coagulación y de la fibrinólisis estuvieron activados en la mayoría de los pacientes con AEH. El tratamiento con conestat alfa se asoció con la prolongación –relacionada con la dosis– del aPTT y la disminución de los niveles de F1+2; sin embargo, indujo pocos o ningún cambio sobre otros marcadores de activación de la coagulación y de la fibrinólisis. Por ende, los hallazgos en conjunto sugieren que el tratamiento con conestat alfa no incrementa el riesgo de eventos tromboembólicos. Según los resultados de un estudio, los pacientes con alergia al epitelio de conejo (IgE específica) podrían tener mayor riesgo de presentar reacciones alérgicas, incluso anafilaxia.

Dosis y administración

El conestat alfa se administra en infusión intravenosa en unos 5 minutos. Cada vial tiene 2 100 unidades (150 U/ml). En Europa, la dosis recomendada de conestat alfa para los adultos de hasta 84 kg es de 50 U/kg, en tanto que en los sujetos de 84 kg o más deben administrarse 4 200 unidades. En la mayoría de los pacientes, el tratamiento con una única dosis es suficiente; en caso de ser necesario, puede administrase una segunda dosis (máximo de 4 200 unidades). En cambio, no deben administrarse más de dos dosis en el transcurso de 24 horas.
Debido a que el producto tiene trazas de proteínas de conejo, antes del tratamiento debe evaluarse la presencia de IgE específica contra alérgenos de este animal. Los pacientes con resultados positivos no deberían recibir conestat alfa; el fármaco también está contraindicado en los pacientes con diagnóstico presuntivo de alergia al conejo. Los estudios de IgE deben repetirse en forma anual o luego de 10 aplicaciones de conestat alfa. Existen indicios indirectos que sugieren interacciones entre el conestat alfa y el activador tisular del plasminógeno; por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de ambos.
Por el momento se dispone de muy poca información en relación con el uso de conestat alfa en los niños, en los sujetos de edad avanzada y en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Estado actual del tratamiento con conestat alfa

En Europa, el conestat alfa está aprobado para el tratamiento del AEH en los adultos con deficiencia de C1-INH. El fármaco aún no ha sido aprobado en los EE.UU. Los resultados de los 2 estudios controlados realizados en Norteamérica y Europa confirmaron la eficacia del conestat alfa en términos de la reducción del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas y hasta la presencia de síntomas mínimos de los episodios de AEH. Otros estudios demostraron, también, la utilidad del conestat alfa para el tratamiento de los episodios repetidos de angioedema y en los pacientes con episodios que comprometen las vías aéreas superiores. El conestat alfa es muy bien tolerado. Los efectos adversos más frecuentes fueron las cefaleas, concluye el autor.

Ref : CLMED, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología