Revisan la Eficacia y Seguridad de la Bilastina en la Rinitis Alérgica y Urticaria

• AUTOR : Carter N
• TITULO ORIGINAL : Bilastine: In Allergic Rhinitis and Urticaria
• CITA : Drugs 72(9):1257-1269, 2012
• MICRO : La bilastina es un nuevo antihistamínico H1 de segunda generación, aprobado en Europa para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y de la urticaria. El perfil de eficacia y seguridad es semejante al de otros antihistamínicos de segunda generación. Sin embargo, se asociaría con menos somnolencia respecto de la cetirizina.

Introducción

La rinitis alérgica (RA), caracterizada por prurito y congestión nasal, rinorrea y estornudos, y la urticaria, son dos trastornos alérgicos muy frecuentes que comprometen significativamente la calidad de vida. En general, la RA se asocia con síntomas conjuntivales. Las pápulas pruriginosas y el angioedema son los síntomas típicos de la urticaria. La prevalencia estimada de RA y de urticaria es de 10% a 30% y de más de 20%, respectivamente.

La histamina es el mediador más importante en ambos trastornos, de allí que los agonistas inversos de los receptores H1 de histamina (antiH1) sean los fármacos de primera línea para el tratamiento de los enfermos con RA y urticaria.

Los antiH1, disponibles desde la década del cuarenta, se clasifican en dos grupos: los de primera generación y los de segunda generación; los primeros comúnmente se asocian con efectos neurológicos, tales como sedación, mareos y somnolencia, como también con trastornos cognitivos y efectos antimuscarínicos y antiserotoninérgicos.

Por el contrario, los antiH1 de segunda generación atraviesan poco la barrera hematoencefálica, posiblemente como consecuencia de la expulsión mediada por la P-glucoproteína y la menor liposolubilidad, en comparación con los antiH1 de primera generación. Además, los fármacos más nuevos son más selectivos por los receptores H1. Aun así, algunos antiH1 de segunda generación se han asociado con efectos adversos importantes, por ejemplo, con cardiotoxicidad; también, cuando se los administra en dosis elevadas, pueden motivar sedación y mareos.

La bilastina es un nuevo antiH1 de segunda generación aprobado en Europa para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica estacional y perenne y de la urticaria. En el presente artículo, la autora describe la eficacia, las propiedades farmacológicas y la tolerabilidad de la bilastina por vía oral en estos pacientes.

Propiedades farmacodinámicas

Al igual que otros antiH1, la bilastina es un agonista inverso, altamente selectivo para los receptores H1; en cambio, tiene muy poca o ninguna afinidad por otros receptores de histamina y para los receptores muscarínicos y de serotonina.

Los modelos in vitro demostraron que la afinidad de unión de la bilastina a los receptores H1 es 3 y 6 veces superior a la de la cetirizina y fexofenadina, respectivamente. En estudios de fase I o II en voluntarios sanos, la administración de 20 mg de bilastina inhibió la reacción inducida por histamina, con la misma eficacia que 10 mg de cetirizina o 25 mg de hidroxicina. Sin embargo, la bilastina actúa más rápidamente que estos dos fármacos. Los efectos de la bilastina y de la cetirizina aún persisten 24 horas después de la administración.

En un modelo farmacodinámico y farmacocinético, la concentración plasmática de bilastina, luego de una dosis de 20 mg, fue superior a la requerida para inhibir el eritema y la roncha en un 50%, durante 24 y 20 horas, respectivamente. Dos estudios en pacientes con RA estacional mostraron que múltiples dosis diarias de 20 mg mejoran los síntomas nasales y extranasales. El fármaco también fue eficaz en un estudio en pacientes con urticaria crónica.

La bilastina no se asocia con efectos adversos neurológicos y no compromete el rendimiento en las pruebas psicomotoras. La administración de dosis altas (80 mg), sin embargo, puede inducir efectos sobre el sistema nervioso central. La administración de bilastina en simultáneo con alcohol o lorazepam no aumenta el riesgo de manifestaciones colaterales neurológicas.

A diferencia de otros antiH1, la bilastina no se ha asociado con prolongación del intervalo QTc (incluso cuando se la utilizó en dosis superiores a las recomendadas) ni con muerte súbita cardíaca. Igualmente, en dosis terapéuticas o supraterapéuticas, no modificó la morfología de la onda T.

Propiedades farmacocinéticas

En el espectro de 2.5 a 220 mg por día, la farmacocinética de la bilastina es lineal, en términos de la concentración máxima (Cmáx) y del área bajo la curva (ABC) de concentración y tiempo. Luego de la ingesta, la bilastina se absorbe rápidamente; el tiempo hasta la Cmáx es de alrededor de 1 hora. En un modelo farmacocinético, el volumen de distribución aparente de la bilastina fue de 59.2 l para el compartimento central y de 30.2 l para el compartimiento periférico.

La bilastina es sustrato de la P-glucoproteína e inhibe el transportador de aniones orgánicos (OATP) tipo IA2. Asimismo, los estudios in vitro revelaron que la bilastina es un inhibidor leve de la P-glucoproteína, del OATP tipo 2B1 y del transportador de cationes orgánicos OCT-1 en la circulación sistémica. Sin embargo, ninguno de estos efectos parece ser clínicamente relevante.

A concentraciones terapéuticas, la bilastina se une en 84% a 90% a las proteínas del plasma; el metabolismo es prácticamente nulo: la sustancia se elimina casi sin cambios por orina (33%) y heces (67%). El agente no induce ni inhibe las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450. La vida media de eliminación es de unas 14 horas, en tanto que la depuración total del plasma es de 18.1 l/h. La biodisponibilidad oral de la bilastina se reduce en aproximadamente 30% cuando se la administra en simultáneo con alimentos o con jugo de pomelo, motivo por el cual se la debe ingerir con el estómago vacío. Si bien en los enfermos con compromiso renal leve, moderado o grave, el ABC y la vida media de eliminación aumentan respecto de los individuos con función renal normal, el efecto podría no ser clínicamente relevante en términos de seguridad. Aunque la farmacocinética de la bilastina no se ha estudiado específicamente en pacientes con compromiso hepático, es improbable que en esta situación se produzcan cambios importantes, ya que el fármaco no es metabolizado.

Dos estudios no demostraron diferencias en las propiedades farmacocinéticas de la bilastina, entre los sujetos de más de 65 años y los individuos de 65 años o menos. Al igual que con el jugo de pomelo (un inhibidor del OATP tipo 1A2), es esperable que las concentraciones de la bilastina se reduzcan cuando se la administra simultáneamente con otros sustratos o inhibidores del transportador, tales como ritonavir y rifampicina.

El uso simultáneo de bilastina y ketoconazol o eritromicina (fuertes inhibidores de la P-glucoproteína) se asocia con aumentos del ABC y de la Cmáx. Igualmente, la utilización con diltiazem (otro inhibidor de la P-glucoproteína) motiva un incremento de la Cmáx del 50%. El mismo fenómeno sucede cuando la bilastina se utiliza juntamente con otros sustratos o inhibidores de la P-glucoproteína, tales como ciclosporina y ritonavir. Si bien la seguridad no parece comprometerse cuando el fármaco se usa concomitantemente con inhibidores de la P-glucoproteína, la combinación debe evitarse en los enfermos con compromiso renal moderado o importante.

Eficacia terapéutica

Pacientes con RA

Tres estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo y con comparadores activos de fase III, realizados en múltiples centros, evaluaron la eficacia de la bilastina en pacientes de 12 a 70 años con RA estacional o perenne sintomática (n = 650 a 721). En otro trabajo de fase II, se evaluaron 74 enfermos de 18 a 55 años con antecedentes de RA estacional, asintomáticos.

En los sujetos con RA estacional, sintomáticos, la administración de 20 mg diarios de bilastina se asoció con alivio de los síntomas nasales y no nasales en el transcurso de los 14 días del estudio, a juzgar por el puntaje total de síntomas (PTS) en las horas previas. El PTS fue significativamente más bajo en los enfermos asignados a bilastina en comparación con los pacientes del grupo placebo. El puntaje total de síntomas nasales (PTSN) y de síntomas no nasales (PTSNS) también mejoró sustancialmente luego de la terapia con bilastina. En dos estudios, al final de la investigación, el puntaje de la Clinical Global Impression (CGI) también favoreció considerablemente a la bilastina, respecto del placebo. Dos trabajos no revelaron diferencias importantes en los parámetros evolutivos en los pacientes tratados con cetirizina (10 mg por día), desloratadina (5 mg diarios) o bilastina.

En una investigación en 74 sujetos con RA estacional, asintomáticos, la bilastina evitó la aparición de síntomas nasales, en el contexto de la prueba de provocación con polen de gramíneas. Las diferencias significativas con el placebo, en el PTSN, se observaron a la hora del tratamiento con bilastina, cetirizina o fexofenadina. En cambio, los efectos de la bilastina y cetirizina fueron más prolongados que los de la fexofenadina.

En un estudio de 28 días en pacientes con RA perenne, el tratamiento con 20 mg diarios de bilastina o 10 mg de cetirizina por día no fue significativamente eficaz respecto del placebo. La respuesta máxima se logró sustancialmente antes con la bilastina (no así con la cetirizina) que con el placebo. Los resultados de un análisis post hoc, en el cual los datos se clasificaron por país, sugirieron diferencias significativas entre los grupos, en el parámetro primario de análisis, a favor de la bilastina o cetirizina (respecto del placebo) en los enfermos de Europa o Argentina (n = 424), pero no en los pacientes de Sudáfrica (n = 217), posiblemente como consecuencia de diferencias en la magnitud del efecto placebo y de las características basales de los enfermos evaluados. De hecho, los pacientes africanos presentaron PTS, PTSN y PTSNS más altos y enfermedad de mayor duración. También, difirieron en términos del índice de masa corporal.

Pacientes con urticaria crónica

En un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de fase III y multicéntrico, se analizó la eficacia de la bilastina en pacientes de 18 a 70 años con urticaria crónica. La administración de 20 mg diarios de bilastina se asoció con mejoría sustancial del puntaje diario de síntomas, en el transcurso de los 28 días de terapia, como también de otros parámetros de evaluación (calidad de vida y trastornos del sueño asociados con la enfermedad). No se registraron diferencias significativas en términos de eficacia entre la bilastina y la levocetirizina.

Tolerabilidad

La información en conjunto proporcionada por 4 estudios de fase III de 2 a 4 semanas de duración y dos análisis globales de seguridad indica que la bilastina se tolera bien; la mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve a moderada. La incidencia global de efectos colaterales relacionados con el tratamiento fue de 15% a 30% entre los enfermos que recibieron bilastina y de 19% a 28% en los pacientes asignados a placebo. En los análisis globales, los efectos adversos más frecuentes asociados con el uso de bilastina fueron las cefaleas, la somnolencia, la fatiga y los mareos. No se registraron efectos adversos graves; en conjunto solo 7 enfermos interrumpieron prematuramente el tratamiento con bilastina por efectos adversos. No se observaron cambios electrocardiográficos.

En la fase de extensión abierta de un año en 513 enfermos con RA perenne, el 31% de los sujetos asignados a bilastina refirió al menos un efecto adverso; los más comunes fueron las cefaleas (9.6%), la rinofaringitis (2.5%), la prolongación del intervalo QTc (1.8%) y la influenza (1.6%); no se registró ningún efecto adverso grave asociado con la terapia. Si bien se constataron cambios significativos en el QTc a los 3 y 6 meses, respecto de los registros basales, ninguno se consideró clínicamente importante.

En general, la tolerabilidad de la bilastina parece ser similar a la de otros antiH1 de segunda generación: cetirizina, desloratadina y levocetirizina. Las cefaleas y la somnolencia son los efectos adversos referidos con mayor frecuencia con cualquiera de estos fármacos. En un estudio en el cual se comparó la tolerabilidad de la bilastina y de la cetirizina, los resultados favorecieron al primer agente. En un análisis global que prestó especial atención a la somnolencia, el efecto apareció con frecuencia similar entre los individuos que recibieron bilastina y placebo, pero fue menos común entre los enfermos tratados con bilastina, en comparación con los sujetos que recibieron cetirizina.

Dosis y administración

En Europa, la dosis recomendada de bilastina, en los enfermos con RA o urticaria, es de 20 mg una vez por día, 1 hora antes o 2 horas después de la ingesta de alimentos (o jugo de frutas). Se dispone de poca información acerca de la eficacia y tolerabilidad de la bilastina en los enfermos de más de 65 años; sin embargo, en ellos podría no ser necesario el ajuste de la dosis. Estos aspectos tampoco se conocen con precisión en los niños de menos de 12 años; como se mencionó, en los sujetos con compromiso renal o hepático no es necesario reducir la dosis de bilastina.

Conclusiones

En Europa, la bilastina ha sido aprobada para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica estacional y perenne y de la urticaria. El fármaco es eficaz en términos del alivio de los síntomas y se tolera bien; el perfil de seguridad es semejante al de otros antiH1 de segunda generación. No obstante, la somnolencia parece ser menos frecuente en los enfermos tratados con bilastina, respecto de los que reciben cetirizina.

Especialidad: Alergia - Bibliografía - Farmacología