Revisan la Eficacia y Seguridad del Eldecalcitol

• AUTOR : Sanford M, McCormack P
• TITULO ORIGINAL : Eldecalcitol: A Review of Its Use in the Treatment of Osteoporosis
• CITA : Drugs 71(13):1755-1770, 2011
• MICRO : El eldecalcitol es un análogo de la vitamina D para uso oral que se asocia con aumento de la densidad mineral ósea y reducción de los marcadores de recambio óseo, respecto del placebo y del tratamiento con alfacalcidol. Además, respecto de este último, la terapia con eldecalcitol durante 3 años disminuyó significativamente el riesgo de fracturas vertebrales.

Introducción

La osteoporosis (OP) se asocia con consecuencias clínicas muy desfavorables, esencialmente porque aumenta en forma considerable el riesgo de fracturas óseas. Aunque la OP y las fracturas vertebrales secundarias a OP son más frecuentes en las mujeres, se estima que alrededor del 25% de los hombres de más de 60 años presentará alguna fractura por OP. La pérdida de masa ósea y los trastornos de la microarquitectura del hueso son los hallazgos que caracterizan a la OP. El diagnóstico de la enfermedad suele basarse en la determinación de la densidad mineral ósea (DMO) en cadera o columna vertebral.

La indicación de tratamiento para la OP sigue siendo difícil. Por lo general, la decisión se basa en la presencia de factores de riesgo de fracturas, tales como la DMO baja en cuello femoral, el índice de masa corporal (IMC) bajo, los antecedentes de fracturas, la utilización de corticoides, la presencia de artritis reumatoide, el tabaquismo y el consumo de alcohol.

La vitamina D ejerce una función decisiva en el metabolismo óseo; el calcitriol o 1,25(OH)2D3 es la forma fisiológicamente activa de la vitamina D3. El calcitriol se une a las proteínas de unión a la vitamina D y, de esta forma, es transportado a los órganos blanco, en los cuales se fija a los receptores de la vitamina D. El calcitriol tiene una participación fundamental en la mineralización ósea normal y se asocia con mayor absorción intestinal de calcio y fósforo. La ingesta adecuada de calcio y vitamina D representa el primer punto para tener en cuenta en términos de la prevención de la OP.

El eldecalcitol es un análogo del calcitriol que regula el metabolismo del calcio y del hueso; por lo tanto, podría ser especialmente útil para el tratamiento de la OP. En este contexto, el fármaco ha sido recientemente aprobado por el Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare. En el presente artículo, se revisan la eficacia y la tolerabilidad del eldecalcitol en mujeres japonesas con OP.

Propiedades farmacodinámicas

El eldecalcitol se administra por vía oral; ejerce efectos más intensos sobre el hueso en comparación con el calcitriol. Además, a diferencia de este último, el eldecalcitol solo se asocia con inhibición leve de la hormona paratiroidea (PTH). Los estudios en animales demostraron que el eldecalcitol inhibe la resorción ósea mediada por los osteoclastos, en tanto que mantiene la actividad de los osteoblastos. Los efectos fueron más intensos en comparación con el alfacalcidol y no dependieron de la absorción del calcio y de los niveles séricos de la PTH.

En pacientes con OP, el eldecalcitol se asoció con reducción de los marcadores de recambio óseo; las modificaciones fueron moderadas pero, en general, significativamente más importantes respecto de las observadas con placebo o alfacalcidol. En un estudio, el eldecalcitol se asoció con reducciones más intensas de la fosfatasa alcalina ósea (FAO) y de la osteocalcina (marcadores de formación ósea). Igualmente, respecto del placebo, el eldecalcitol en dosis de 1 µg por día indujo reducciones sustanciales de los niveles urinarios del N-telopéptido del colágeno tipo 1 (NTX), un marcador de resorción ósea. En dos estudios aleatorizados en mujeres posmenopáusicas y en pacientes con OP, el eldecalcitol ocasionó reducciones, dependientes de la dosis, de los marcadores de resorción ósea y supresión de los marcadores de recambio óseo, respectivamente.

En un trabajo en mujeres con posmenopausia de al menos 3 años de evolución, las participantes fueron asignadas a eldecalcitol en dosis de 0.5 µg por día o 1 µg por día o alfacalcidol en dosis de 1 µg por día durante 12 semanas. Los niveles séricos del calcio se modificaron poco en todos los grupos; sin embargo, en la semana 12, la excreción urinaria promedio de calcio fue mayor en las enfermas tratadas con eldecalcitol en dosis de 1 µg por día o con alfacalcidol. En las pacientes asignadas a eldecalcitol se registró una reducción de 37% o mayor en la concentración plasmática del calcitriol. Los hallazgos en conjunto sugieren que el tratamiento con eldecalcitol se asocia con mayor absorción intestinal de calcio y con supresión del calcitriol en ausencia de inhibición importante de la PTH.

 

En una investigación en pacientes con OP, los niveles séricos del calcio aumentaron rápidamente en el transcurso del primer mes de tratamiento con eldecalcitol; asimismo, la excreción urinaria posprandial de calcio se incrementó durante el tratamiento con eldecalcitol. En el mes que sigue a la interrupción del tratamiento, los valores vuelven a los registrados en forma basal.

El eldecalcitol se asocia con mejorías de las propiedades biomecánicas del cuello y cuerpo del fémur. En comparación con el alfacalcidol, el eldecalcitol preserva el espesor cortical, la DMO volumétrica total y el área de sección transversa cortical, con menor reducción de la DMO volumétrica total trabecular.

Propiedades farmacocinéticas

En el espectro de dosis de 0.1 a 1 µg por día, el eldecalcitol administrado por vía oral se absorbe rápidamente, con un patrón lineal. La concentración máxima, en los días 1 y 14 luego de la administración de 0.75 µg por día durante 14 días fue de 81 y 244 pg/ml, respectivamente; en el mismo orden, los valores del área bajo la curva de concentración y tiempo fueron de 1 368 y 4 964 pg h/ml. Luego de la ingesta de una única dosis de 0.75 µg, el tiempo hasta la concentración máxima fue de 3.4 horas. La ingesta de alimentos no modifica las variables farmacocinéticas del eldecalcitol. En pacientes con OP, el tratamiento con 0.5, 0.75 y 1 µg por día se asoció con concentraciones plasmáticas promedio más altas en el estado de equilibrio, en relación con la dosis. Después de la administración de múltiples dosis, el fármaco no se acumula. En un análisis farmacocinético en 882 hombres sanos, mujeres posmenopáusicas y pacientes con OP, el volumen de distribución aparente fue de 10.5 l.

El metabolismo y las vías de eliminación del eldecalcitol todavía no se conocen con precisión; sin embargo, se considera que el fármaco no es sustrato para el sistema enzimático citocromo P450. El eldecalcitol tiene una vida media prolongada; la depuración aparente luego de la administración de una única dosis o de múltiples dosis de 0.75 µg fue de 0.164 y 0.153 l/h, respectivamente. La insuficiencia renal (con excepción del deterioro grave) no ejerce cambios importantes en las variables farmacocinéticas del eldecalcitol. De todos modos, en los pacientes con trastornos de la función hepática, la exposición sistémica al eldecalcitol no se modifica en forma considerable. No se han descripto interacciones farmacológicas entre el eldecalcitol y la vitamina D por vía oral. La información en conjunto sugiere que el fármaco puede administrarse en simultáneo con sustratos de la CYP3A4, por ejemplo simvastatina.

Eficacia terapéutica

Dos estudios aleatorizados, a doble ciego y multicéntricos evaluaron la eficacia del eldecalcitol en pacientes con OP, respecto de placebo y alfacalcidol. En los dos ensayos, la concentración sérica del calcifediol y las fracturas vertebrales fueron criterios considerados en el proceso de aleatorización.

En el primer ensayo, los participantes fueron asignados al tratamiento con 0.5, 0.75 y 1 µg diario de eldecalcitol o placebo (n = 55, 55, 56 y 53, respectivamente) durante 12 semanas. Todos los enfermos recibieron también suplementos de vitamina D3 (200 o 400 UI/día según la concentración basal del calcifediol). En el segundo trabajo, los pacientes fueron tratados con 0.75 µg por día de eldecalcitol (n = 528) o 1 µg diario de alfacalcidol (n = 526) durante 36 meses. El criterio principal de valoración en la primera y segunda investigación fue la modificación en la DMO de la columna lumbar en el transcurso de los 12 meses de terapia y la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en los 36 meses del protocolo, respectivamente.

Efectos sobre la DMO

En los enfermos con OP, la administración oral de eldecalcitol se asoció con aumento o estabilidad de la DMO de columna lumbar y cadera total. Las diferencias entre los 3 grupos activos y el grupo placebo en la DMO de columna lumbar, en el primer estudio, fueron significativas. Asimismo, la terapia con 0.75 y 1 µg por día, no así con 0.5 µg por día, mejoró sustancialmente la DMO de cadera respecto del placebo. Los incrementos promedio de la DMO fueron de ≤ 3.1% en columna lumbar y < 1% en cadera.

En el estudio comparativo, el eldecalcitol en dosis de 0.57 µg diarios se asoció con incrementos significativamente mayores de la DMO de columna lumbar, en comparación con el tratamiento con alfacalcidol. Igualmente, los enfermos tratados con eldecalcitol presentaron un ligero aumento de la DMO de cadera, en tanto que en los pacientes que recibieron alfacalcidol se comprobó una reducción de este parámetro.

En un análisis post hoc del primer ensayo se evaluó la posible influencia del aporte nutricional de vitamina D sobre los efectos óseos del eldecalcitol; para ello, los pacientes se dividieron en tercilos según la concentración sérica del calcifediol luego de 3 meses de tratamiento (n = 71 participantes por grupo): niveles de calcifediol > 29, entre 25 y 29, y < 25 ng/ml, respectivamente. Los sujetos que recibieron 0.5, 0.75 y 1 µg por día de eldecalcitol presentaron cambios significativamente más importantes de la DMO de la columna lumbar en comparación con los individuos del grupo placebo, en los dos tercilos extremos, un hallazgo que sugiere que las modificaciones de la DMO asociadas con el eldecalcitol no dependen de los aportes de vitamina D.

Efectos sobre la incidencia de fracturas

En el estudio comparativo se registraron nuevas fracturas vertebrales en el 13.4% de los enfermos asignados a eldecalcitol y en el 17.5% de los pacientes tratados con alfacalcidol (hazard ratio [HR] de 0.74; p = 0.092). La reducción del riesgo absoluto, de 4.1%, representó una disminución del riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales de 26% en el transcurso de los 3 años del estudio. Los índices anuales de fracturas vertebrales fueron semejantes en los dos grupos; aun así, la cantidad de eventos fue numéricamente inferior en los enfermos tratados con eldecalcitol. La frecuencia de fracturas no vertebrales fue similar en los dos grupos. Sin embargo, los análisis post hoc revelaron una incidencia significativamente más baja de fracturas de muñeca entre los participantes tratados con eldecalcitol (1.1% en comparación con 3.6%; HR de 0.29; p = 0.009). Se realizaron siete subanálisis según la edad de los enfermos (por debajo y por encima de los 75 años), el número de fracturas vertebrales al inicio, los niveles de calcifediol y la DMO de columna lumbar y cadera total. No se observaron interacciones importantes entre el efecto del tratamiento y ninguna de estas variables. No obstante, el eldecalcitol tendió a ser superior en eficacia, respecto del alfacalcidol, en los enfermos con 2 o más fracturas vertebrales y en los sujetos con DMO de cadera total < -2.5; en estos subgrupos, los HR fueron de 0.61 y 0.56, respectivamente.

Tolerabilidad

El incremento de la excreción urinaria de calcio y de la calcemia, la cistitis, el malestar gástrico, las cefaleas y la conjuntivitis fueron los efectos adversos que ocurrieron en 2% o más de los enfermos tratados con eldecalcitol. Se registraron efectos adversos graves en el 10.9%, 12.7%, 5.4% y 7.5% de los pacientes tratados con 0.5, 0.75 y 1 µg diario de eldecalcitol y placebo, respectivamente.

En la investigación comparativa, el 99% de los enfermos de ambos grupos presentó algún efecto adverso; se produjeron efectos adversos graves en el 21% y 26% de los pacientes tratados con eldecalcitol y alfacalcidol, respectivamente. En el mismo orden, el 6% y 8% de los participantes abandonó el protocolo en forma prematura por efectos adversos. Con excepción de las modificaciones en los niveles séricos y urinarios del calcio, ningún efecto adverso se consideró relacionado con la terapia.

En el estudio de valoración de dosis y en el ensayo comparativo, la hipercalcemia se definió en presencia de niveles de calcio > 2.6 mmol/l y > 2.9 mmol/l, respectivamente. En el trabajo controlado con placebo, los efectos adversos relacionados con la calcemia y calciuria fueron significativamente más frecuentes (p < 0.01) en los enfermos tratados con 1 µg por día de eldecalcitol en comparación con el placebo. Se comprobaron aumentos de los niveles plasmáticos del calcio en el 7.3%, 5.5%, 23.2% y 0% de los enfermos que recibieron eldecalcitol en dosis de 0.5, 0.75 o 1 µg por día y placebo, en ese orden.

En la investigación comparativa, el 21% y 13.5% de los participantes tratados con eldecalcitol y alfacalcidol tuvieron aumentos de los niveles séricos de calcio; dos pacientes asignados a eldecalcitol presentaron hipercalcemia.

El 7.3%, 9.1%, 25% y 1.9% de los enfermos tratados con 0.5, 0.75, 1 µg de eldecalcitol por día o placebo, respectivamente, tuvieron excreción urinaria de calcio > 0.1 mmol/l de filtrado glomerular. En el estudio comparativo, la calciuria aumentó en los dos grupos, pero no se asoció con disminuciones del índice de filtrado glomerular. El 1.3% y 1% de los pacientes tratados con eldecalcitol y alfacalcidol presentaron urolitiasis.

Dosis y administración

El eldecalcitol ha sido aprobado por el Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare para el tratamiento de los pacientes con OP. Sin embargo, la eficacia y seguridad en los hombres aún no han sido determinadas.

El eldecalcitol debería administrarse una vez por día en dosis de 0.75 µg; en presencia de intolerancia la dosis puede reducirse a 0.50 µg por día. Por el momento no se ha establecido la duración óptima de la terapia. El eldecalcitol está contraindicado en la gestación; su uso debe ser muy cuidadoso en los enfermos con hipercalcemia, insuficiencia renal, enfermedades malignas, hiperparatiroidismo primario, disfunción hepática o antecedente de urolitiasis.

Papel del eldecalcitol en el tratamiento de la OP

El tratamiento adecuado de la OP, en los enfermos con antecedentes de fracturas o sin historia de eventos esqueléticos, representa un objetivo esencial en términos de salud pública. Sin embargo, debido a que el riesgo de fracturas asociadas con la OP difiere de un país a otro, cada nación debe establecer sus propias normativas. En general, el tratamiento está indicado en los pacientes con OP (DMO < 70% respecto de la de los adultos jóvenes) y en los enfermos con fracturas por fragilidad. En Japón, el Reino Unido y los Estados Unidos, los bifosfonatos representan la opción de primera línea para la prevención de las fracturas vertebrales y no vertebrales. En algunos pacientes también está indicado el aporte de calcio y vitamina D. En general, los resultados de distintos trabajos y metanálisis indican que la vitamina D protege contra las fracturas, en las mujeres posmenopáusicas y en los enfermos de edad avanzada o con OP. Sin embargo, todavía no se han establecido pautas específicas en relación con la eficacia de la vitamina D respecto de los análogos de la vitamina. En las comparaciones indirectas de los trabajos controlados con placebo y bifosfonatos, raloxifeno, ranelato de estroncio y teriparatida en mujeres posmenopáusicas con OP, la reducción absoluta del riesgo de fracturas vertebrales y de cadera fue de 4.9% a 11.9% y de 1.1% a 2.1%, respectivamente. En el estudio comparativo con alfacalcidol, la reducción del riesgo de fracturas vertebrales en los enfermos que recibieron eldecalcitol fue de 4.1%. Los hallazgos, sin embargo, deben interpretarse con mucha cautela.

Conclusión

El eldecalcitol se asocia con aumentos de la DMO y reducción de los marcadores de recambio óseo, respecto del placebo y del tratamiento con alfacalcidol. Además, respecto de este último, la terapia con eldecalcitol durante 3 años disminuyó significativamente el riesgo de fracturas vertebrales. Los efectos adversos más frecuentes asociados con el fármaco se relacionan con las modificaciones en los niveles séricos y urinarios del calcio. Los estudios comparativos futuros permitirán establecer conclusiones firmes en términos del papel del eldecalcitol para el tratamiento de la OP.

Ref : GINECO, ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología