Revisan la Frecuencia de Hiperprolactinemia en Asociación con el Uso de Diversos Antidepresivos

• AUTOR : Coker F y Taylor D
• TITULO ORIGINAL : Antidepressant-Induced Hyperprolactinaemia: Incidence, Mechanisms and Management
• CITA : CNS Drugs 24(7):563-574, 2010
• MICRO : Aunque la hiperprolactinemia ha sido referida en asociación con el uso de cualquier antidepresivo, la complicación es infrecuente y muchas veces asintomática. La mirtazapina sería, en este contexto, el fármaco más seguro.

Introducción

La prolactina, una hormona producida por las células de la hipófisis anterior, se libera en forma pulsátil; los niveles plasmáticos más elevados se observan durante la noche y en las primeras horas de la mañana; el descenso se produce inmediatamente después de levantarse. Además de las glándulas mamarias, el cerebro, el hígado, los riñones, los ovarios, el útero, la próstata y los testículos tienen receptores para la prolactina. Sin embargo, la función principal de esta hormona en los seres humanos es estimular el crecimiento mamario durante el embarazo y la producción de leche luego del parto. Después de la pubertad, las mujeres tienen el doble de concentración sérica de prolactina, en comparación con los hombres.

El principal inhibidor de la secreción de prolactina es la dopamina. La dopamina se une a los receptores D2 e inhibe la transcripción de los genes involucrados en la producción de la hormona. Diversas enfermedades pueden asociarse con hiperprolactinemia; la insuficiencia renal crónica, el hipotiroidismo primario y los prolactinomas son algunos ejemplos. La hiperprolactinemia puede ser asintomática u originar síntomas muy variados: galactorrea, ginecomastia, infertilidad, irregularidades menstruales, disfunción sexual y descenso de la densidad mineral ósea. Los niveles normales de varían entre 10 y 28 µg/l en las mujeres y entre 5 y 10 µg/l en los hombres. La concentración superior a los 250 µg/l sugiere la presencia de adenomas hipofisarios. La hiperprolactinemia inducida por fármacos por lo general se caracteriza por niveles de 25 a 100 µg/l.

La hiperprolactinemia es un efecto adverso asociado con el tratamiento con antipsicóticos y menos frecuentemente en el contexto de la terapia con antidepresivos tricíclicos (ATC), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

En esta revisión, los autores analizaron la incidencia de hiperprolactinemia asociada con el uso de antidepresivos a partir de una búsqueda bibliográfica en Embase, Medline y PubMed, hasta marzo de 2010.

ATC

Tres estudios evaluaron el efecto de la amitriptilina. En el primero de ellos, la terapia con amitriptilina en dosis de 150 a 250 mg/día en 5 pacientes con depresión no se asoció con hiperprolactinemia. En otro estudio, el tratamiento crónico con 200 a 300 mg/día se acompañó de la duplicación de los niveles de prolactina en plasma en 2 de los 9 enfermos evaluados. En el tercer estudio, la amitriptilina en dosis de 150 mg/día aumentó la concentración de prolactina en alrededor del 50% en los 9 pacientes tratados; sin embargo, en todos los casos, los niveles se mantuvieron en el espectro de la normalidad.

Diversos estudios revelaron que la amitriptilina y la desipramina aumentan la concentración de prolactina en respuesta al triptófano o a la fenfluramina. El triptófano es el precursor de la serotonina. La administración de triptófano por vía intravenosa se asocia con aumento de los niveles de prolactina; la fenfluramina es un agonista de la serotonina que induce la liberación de prolactina.

En un ensayo, la administración de amitriptilina o de desipramina después de la inyección intravenosa de triptófano indujo aumento de la liberación de prolactina; no se observaron modificaciones importantes en los niveles basales de la hormona.

En un estudio en 5 pacientes con depresión tratados con 150 a 250 mg diarios de imipramina durante 3 a 7 semanas no se observaron modificaciones sustanciales en la concentración de prolactina. En otra investigación, la fenfluramina ocasionó aumento significativo respecto del placebo en los pacientes tratados con 200 mg diarios de imipramina durante 3 semanas. En general, las observaciones sugieren la participación de las vías serotoninérgicas en la liberación de prolactina asociada con estos fármacos.

Un estudio en 8 enfermos evaluó el efecto de la nortriptilina en dosis de hasta 150 mg/día durante 4 a 6 semanas. En 7 pacientes, los niveles de prolactina fueron semejantes antes del tratamiento y después de éste; en el individuo restante se comprobó un incremento significativo de los niveles de prolactina en las primeras 2 semanas de terapia; no obstante, la concentración se normalizó en las 2 últimas semanas del estudio.

En un trabajo, la administración aguda o crónica de clomipramina luego de la infusión de triptófano, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con depresión, se asoció con incrementos pequeños de los niveles de prolactina.

IMAO

Los IMAO inhiben el metabolismo intracelular de las monoaminas y, por lo tanto, se asocian con aumento intracerebral de los niveles de serotonina, dopamina y noradrenalina. En consecuencia, la concentración de prolactina debería descender. Sin embargo, en 2 estudios se observó aumento de la concentración de prolactina en relación con el tratamiento con fenelzina (por mecanismos que no se comprenden) y con tranilcipromina.

ISRS

Una investigación retrospectiva analizó el efecto de todos los ISRS, mientras que otro estudio de igual diseño determinó el efecto de la fluoxetina.

El primero de ellos se realizó en los Países Bajos y abarcó mujeres tratadas con diversos ISRS. A partir del registro de la Netherlands Pharmacovigilance Foundation se constataron 38 casos de galactorrea no puerperal durante 10 años de observación; 15 de ellos fueron atribuidos al tratamiento con ISRS. Sin embargo, los niveles de prolactina fueron normales en 4 de las 5 pacientes en quienes se efectuaron determinaciones hormonales. Aun así, se comprobó una asociación entre el uso de antidepresivos y la galactorrea. Los ISRS y la clomipramina fueron los fármacos involucrados con mayor frecuencia (odds ratio [OR]: 12.7) en comparación con otros tipos de antidepresivos (OR: 1.6). Los autores concluyeron que el riesgo de galactorrea en las mujeres que utilizan antidepresivos serotoninérgicos es 8 veces más alto respecto de las pacientes tratadas con otros tipos de fármacos (OR: 8.2). En un análisis retrospectivo de 5 555 efectos adversos asociados con el uso de fluoxetina no se registraron casos de hiperprolactinemia.

En 2 estudios prospectivos en 27 pacientes en total, la sertralina (50 mg/día o menos) no ocasionó aumentos de los niveles de prolactina. La paroxetina, en dosis de 30 mg diarios, tampoco indujo hiperprolactinemia.

En una investigación, la administración de citalopram por vía intravenosa en dosis de 20 mg diarios en 8 voluntarios se asoció con aumento de los niveles de prolactina a los 80 minutos de comenzada la infusión. En otros 2 estudios se confirmó este efecto.

En un trabajo en voluntarios sanos, la administración por vía oral de 20 mg de citalopram, de 10 mg de escitalopram o de placebo no se asoció con aumento de los valores de prolactina. Por el contrario, en un estudio en 19 pacientes tratados con 40 mg diarios de citalopram durante 4 semanas se comprobó una duplicación de los niveles de prolactina (p = 0.007). El mismo efecto fue referido en 4 enfermos, comunicados en forma aislada.

Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina

La venlafaxina en una única dosis de 75 mg indujo un incremento de los niveles de prolactina. Las dosis más bajas también se asociaron con este efecto; sin embargo, no todos los enfermos presentaron esta complicación. En la literatura médica existen algunas referencias de pacientes individuales que presentaron galactorrea y dolor mamario en asociación con el tratamiento con venlafaxina. Una de las enfermas tratadas con duloxetina refirió el mismo problema.

Inhibidores de la recaptación de noradrenalina

Un estudio a simple ciego demostró aumento significativo de la secreción de prolactina (en alrededor de un 150% a los 90 minutos de la ingesta del fármaco) en 12 hombres sanos tratados con reboxetina. Un estudio posterior transversal, sin embargo, mostró resultados dispares.

Otros antidepresivos

En un estudio, 8 individuos sanos fueron asignados al tratamiento con 15 mg de mirtazapina o placebo. No se observaron incrementos en los niveles de la prolactina en caso alguno.

En un trabajo de 2004, 12 pacientes fueron asignados al tratamiento con 4 mg de reboxetina o a reboxetina más 15 mg de mirtazapina. Sólo la reboxetina se asoció con un aumento de la concentración de prolactina; la combinación de fármacos redujo significativamente la estimulación de la prolactina.

El bupropión, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y de dopamina, en dosis de hasta 100 mg no afecta los niveles plasmáticos de prolactina.

Incidencia de la hiperprolactinemia asociada con los antidepresivos

Un estudio reveló una prevalencia del 0.07% (4 pacientes de 5 920) en relación con la fluoxetina. El prospecto de dicho fármaco refiere una prevalencia muy baja. Para la clomipramina, la frecuencia de galactorrea y de agrandamiento mamario es del 1% a menos del 10%. No se dispone de información para la sertralina o el citalopram.

Mecanismos y tratamiento

Es sabido que la serotonina es un modulador indirecto de la prolactina, probablemente mediante la participación del núcleo paraventricular en el cual se encuentran los receptores postsinápticos de serotonina 5-HT1A, 5-HT2 y 5-HT2C. Los estudios farmacológicos experimentales sugieren que en la liberación de prolactina por acción de la serotonina tal vez participen los receptores 5-HT1C/2 centrales, ya que la administración de un agonista selectivo de dicho receptor se asoció con incremento significativo de los niveles de prolactina. Además, el efecto se contrarrestó con el tratamiento con el antagonista del receptor 5-HT1C/2 ritanserina.

Otro mecanismo que podría intervenir en el aumento de la prolactina mediado por la serotonina es la estimulación de las neuronas con GABA, situadas en proximidad de las células dopaminérgicas. Estas células tienen receptores 5-HT1A. La estimulación con serotonina podría suprimir el efecto inhibitorio de la dopamina sobre la liberación de prolactina.

Los efectos sexuales o endocrinos posiblemente estén relacionados con otras acciones farmacológicas. Además, la hiperprolactinemia asociada con los antidepresivos puede ser asintomática. Aunque parece prudente controlar la concentración de prolactina en los enfermos tratados con antidepresivos, esta determinación sólo sería de utilidad en los pacientes con ginecomastia, galactorrea, amenorrea o infertilidad. Si los niveles de la prolactina están por debajo de 25 µg/l se debe buscar otra causa; cuando la concentración es superior a ese valor es recomendable interrumpir muy lentamente el tratamiento con el antidepresivo involucrado y reemplazarlo por otro que se asocie con un riesgo inferior de la complicación, por ejemplo, mirtazapina, reboxetina o bupropión. Si luego de unas semanas del nuevo tratamiento los niveles de prolactina siguen elevados, es conveniente solicitar una interconsulta con endocrinología.

Conclusión

La información en conjunto sugiere que los antidepresivos no se asocian de manera frecuente con hiperprolactinemia. Sin embargo, a excepción de la mirtazapina, los demás antidepresivos pueden inducir ocasionalmente esta complicación. Aun así, la mayor parte de los datos deriva de las referencias de casos puntuales y de estudios con un número escaso de enfermos, seguidos durante un período corto. Asimismo, para una misma clase de fármacos, los resultados han sido discordantes, de manera tal que es difícil establecer conclusiones definitivas, señalan los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría