Revisan la Importancia de la Medición del Espesor de la Capa Íntima y Media de la Carótida en los Enfermos Diabéticos

• AUTOR : Sibal L, Agarwal S, Home P
• TITULO ORIGINAL : Carotid Intima-Media Thickness As a Surrogate Marker of Cardiovascular Disease in Diabetes
• CITA : Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2011(4):23-34, Dic 2010
• MICRO : La valoración del espesor de la capa íntima y media de la carótida mediante ultrasonido permite una mejor identificación de los pacientes diabéticos con enfermedad aterosclerótica y, por lo tanto, con mayor riesgo de presentar complicaciones microvasculares y macrovasculares.

Enfermedad cardiovascular en la diabetes

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte en los enfermos con diabetes (más del 80% de los casos); diversos trabajos mostraron que los pacientes diabéticos tienen 2 a 4 veces más riesgo de presentar eventos cardiovasculares. Igualmente, en los enfermos con diabetes el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) aumenta en un 150% a un 400%. Entre los pacientes con diabetes tipo 1, la prevalencia de enfermedad cerebrovascular es del 4% al 21%, en relación con la duración de la enfermedad y con la población evaluada. Los pacientes con diabetes también presentan un aumento del riesgo de enfermedad vascular periférica. La valoración con ultrasonido del espesor de la capa íntima y media de la carótida (EIMC) y de la función endotelial (dilatación mediada por el flujo) podría ser útil para identificar el daño vascular en las personas con diabetes.

Función del endotelio y ECV

La disfunción del endotelio, que precede a la aterosclerosis, tendría un papel crucial en la fisiopatología de las lesiones de ateroma. Dos trabajos demostraron que la disfunción del endotelio en los vasos periféricos se correlaciona con la función endotelial en los vasos coronarios. La dilatación braquial mediada por el flujo (DMF), en respuesta a la hiperemia, se correlaciona inversamente con el EIMC. En el Cardiovascular Risk in Young Finns Study, que incluyó 2 109 sujetos sanos de 20 a 39 años, el número de factores cardiovasculares de riesgo se asoció con el mayor EIMC en los sujetos con DMF anormal o intermedia pero no en los sujetos con DMF normal; estas observaciones sugirieron una relación entre el EIMC y la disfunción del endotelio.

Espesor de la capa íntima y media de la carótida

El EIMC se valora con ultrasonido. En los sujetos sanos de mediana edad, recuerdan los autores, el espesor normal es de 0.6 a 0.7 mm; cuando es > 1.20 mm se considera anormal. El EIMC se relaciona con la edad, con un índice de aumento de 0.005 a 0.010 mm por año de manera tal que en las personas jóvenes, un espesor de más de 1.0 mm se considera anormal.

En un estudio previo se demostró que las áreas bajo la curva de 0.67, 0.69, 0.67 y 0.67 en la carótida común, en la bifurcación, en la carótida interna y en sectores combinados, respectivamente, representan un factor predictivo de enfermedad coronaria. Sobre la base de estas observaciones se considera que la valoración del EIMC en cualquiera de dichas localizaciones es igualmente útil para predecir futuros eventos cardiovasculares.

Limitaciones en la medición del EIMC

La principal limitación de esta determinación tiene que ver con la falta de protocolos estandarizados, motivo por el cual las estimaciones de progresión o de regresión, en los estudios de seguimiento o en los trabajos que analizan los efectos de los fármacos, pueden ser imprecisas. Aunque el EIMC se suele determinar en diferentes regiones vasculares, los datos en conjunto sugieren que la medición en diferentes localizaciones predice igualmente bien los eventos cardiovasculares futuros.

La determinación del EIMC incluye la medición combinada de la capa íntima y media de la pared vascular; sin embargo, recuerdan los expertos, el proceso aterosclerótico en sus fases precoces se limita a la capa íntima.

En una revisión sistemática de 34 estudios se analizó la relación entre el EIMC y la aterosclerosis coronaria; en 30 de ellos se observó una relación positiva moderada, similar a la que se ha encontrado en los estudios en autopsias. La asociación moderada posiblemente tenga que ver con la variabilidad del proceso aterosclerótico en los distintos lechos vasculares. El EIMC también refleja los cambios vasculares asociados con la edad, de allí la importancia de considerar este factor.

El ultrasonido respecto de la histopatología

El ultrasonido estima con bastante precisión la magnitud del daño vascular, valorado mediante histopatología. En un estudio previo se compararon los hallazgos patológicos in vitro o in situ con las mediciones del EIMC o de la aorta; el error fue inferior al 20%. Los hallazgos en conjunto sugieren que el ultrasonido es una buena herramienta para conocer el estado de los vasos.

EIMC y ECV

El EIMC es una medición no invasiva que predice el riesgo de eventos cardiovasculares. De hecho, se asocia con los factores convencionales de riesgo, tales como la edad, la diabetes y el colesterol en sangre.

El EIMC refleja la magnitud del daño aterosclerótico en los vasos y se correlaciona con la enfermedad coronaria y con el ACV. Al menos dos estudios revelaron una asociación entre la aterosclerosis de la carótida y de las arterias coronarias. También se observaron correlaciones significativas entre el EIMC y la aterosclerosis coronaria, valorada con angiografía, con estudios del contenido vascular de calcio y con el ultrasonido intravascular.

La progresión del EIMC está determinada por los demás factores de riesgo cardiovascular y se relaciona en forma directa con el riesgo de eventos cardiovasculares en el futuro. Por este motivo, la medición del EIMC se ha transformado en una herramienta de mucha utilidad para conocer la eficacia de determinados fármacos contra la aterosclerosis.

En un metanálisis que abarcó 37 197 sujetos seguidos en promedio durante 5.5 años, la diferencia absoluta del EIMC de 0.1 mm se asoció con un riesgo relativo de infarto agudo de miocardio y de ACV de 1.15 y de 1.18, respectivamente. Los estudios en pacientes con diabetes tipo 1 también revelaron una asociación entre el riesgo cardiovascular y el aumento del EIMC. En el Muti-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) se comparó el puntaje de calcio coronario y el EIMC en la predicción de ECV en 6 698 sujetos de 45 a 84 años, asintomáticos y sin ECV al inicio del estudio. En la totalidad de la población y en comparación con el EIMC, el contenido de calcio en las arterias coronarias se asoció más fuertemente con la aparición de ECV. Por el contrario, el EIMC predijo mejor el ACV. Aun así, señalan los expertos, la valoración del contenido de calcio tiene la desventaja de la exposición a radiación ionizante.

EIMC y factores de riesgo cardiovascular

Los factores de riesgo que predicen el EIMC también anticipan la presencia de enfermedad coronaria ya que la aterosclerosis en una enfermedad que compromete la totalidad de la vasculatura. Los factores de riesgo incluyen la edad avanzada, el sexo masculino, el tabaquismo, la hipertensión arterial, la adiposidad (valorada con el índice de masa corporal o con el cociente de la circunferencia de la cintura y cadera), la vida sedentaria, los antecedentes familiares, el origen étnico y la presencia de diabetes o de intolerancia a la glucosa. En algunos estudios, el EIMC se asoció con los niveles séricos del colesterol total, de los triglicéridos, del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc), del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc), con la proteína C-reactiva y con la dimetilarginina asimétrica.

Numerosos trabajos han analizado los factores que determinan las modificaciones del EIMC en el tiempo. Por ejemplo, el Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) que abarcó 15 792 enfermos de 45 a 64 años mostró asociaciones significativas entre los cambios en el EIMC en el transcurso del seguimiento desde 1987 hasta 1998 y ciertos factores basales, entre ellos la diabetes, el tabaquismo, el HDLc, la presión de pulso, el recuento de glóbulos blancos y la concentración del fibrinógeno. También se encontraron correlaciones entre las modificaciones del EIMC y los cambios en la concentración del LDLc y de los triglicéridos y con la aparición de diabetes e hipertensión.

El Rotterdam Study incluyó 3 409 hombres y mujeres de 55 años o más sometidos a valoración del EIMC en dos oportunidades, con un intervalo entre ambas mediciones de 6.5 años. En el estudio, la progresión moderada e importante del EIMC se relacionó con la edad, el índice de masa corporal, el sexo masculino, el tabaquismo, la presión arterial sistólica y la hipertensión arterial. En cambio, los niveles de los lípidos no se asociaron con la progresión del EIMC. Más recientemente, en el Carotid Atherosclerosis Progression Study en 3 383 hombres y mujeres, la edad, el sexo masculino, la hipertensión, la diabetes y el tabaquismo se relacionaron con la mayor progresión del EIMC interna (no así de la carótida común) en el transcurso de tres años. Los hallazgos en conjunto sugieren que el EIMC es mayor en los sujetos con factores de riesgo cardiovascular y que la progresión se relaciona con dichos factores.

EIMC en los pacientes con diabetes tipo 1

Numerosos grupos encontraron una asociación entre la diabetes tipo 1 y el EIMC. Un estudio incluyó 105 pacientes jóvenes con diabetes tipo 1, 529 enfermos con diabetes tipo 2 y 104 personas sanas. Los pacientes con diabetes tipo 1 tuvieron EIMC significativamente mayores respecto de los controles mientras que los enfermos diabéticos no tratados con insulina tuvieron valores de EIMC semejantes a los observados en los individuos normales. En los modelos de variables múltiples, el EIMC en los pacientes insulinodependientes se relacionó en forma positiva con la duración de la diabetes y con la edad. En los enfermos con diabetes tipo 2, el colesterol no HDL, el tabaquismo, la hipertensión arterial sistólica, la edad y la duración de la diabetes se asociaron con un mayor EIMC.

En otro estudio, el EIMC se correlacionó con los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), en las mujeres con diabetes tipo 1. En ellas también se comprobó una asociación significativa entre el EIMC y el porcentaje de estenosis en las arterias coronarias.

En el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Research Group, los factores convencionales de riesgo cardiovascular se relacionaron con el EIMC. En otro estudio con 40 pacientes de 11 a 30 años con diabetes tipo 1 de 3 a 25 años y con 40 controles sanos se confirmó el mayor EIMC en los enfermos diabéticos. El EIMC se correlacionó en forma positiva con la edad, con el índice de masa corporal, con la duración de la enfermedad, con la presión arterial sistólica y diastólica y con los niveles de HbA1c y, en forma negativa, con el HDLc.

Otro estudio de observación de 2.5 años con 102 personas con diabetes tipo 1, el EIMC aumentó en promedio 0.033 mm por año; el EIMC se asoció con la edad, con la duración de la diabetes y con la presión arterial sistólica basal. La mayor progresión del EIMC se observó en los enfermos con hipertensión arterial y nefropatía. En un estudio en niños y adolescentes con diabetes tipo 1, el EIMC se correlacionó con los factores aterogénicos de riesgo. De hecho, algunos grupos demostraron que en los pacientes con diabetes tipo 1, el aumento del EIMC comienza en la niñez y en la adolescencia. Según los hallazgos de otro trabajo, en los enfermos con diabetes tipo 1 bien controlada, la presión arterial sistólica sería el principal factor determinante en la aparición de aterosclerosis. En otra investigación en personas jóvenes con diabetes tipo 1, sin enfermedad macrovascular y sin microalbuminuria, el EIMC aumentó en un 25% en los pacientes con diabetes tipo 1, respecto de los controles no diabéticos.

EIMC en pacientes con intolerancia a la glucosa y con diabetes tipo 2

Los enfermos con intolerancia a la glucosa tienen disfunción endotelial y un riesgo más alto de ECV. Por su parte, el EIMC sería mayor en los sujetos que posteriormente presentarán diabetes. Según un estudio, el EIMC sería semejante en las personas con intolerancia a la glucosa y con diabetes tipo 2. En otro trabajo, los niveles de la glucemia luego de la sobrecarga con glucosa se asociaron fuertemente con el EIMC en las personas con riesgo de presentar diabetes o con prediabetes.

Una revisión de 21 estudios con 24 111 enfermos con diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa reveló un mayor EIMC en los pacientes diabéticos respecto de los controles sanos. El EIMC fue 0.13 mm y 0.04 mayor en los sujetos con diabetes y con intolerancia a la glucosa, respectivamente, en relación con los controles. El EIMC, por su parte, sería mayor aun en los sujetos con diabetes y con enfermedad macrovascular. En una investigación, el EIMC se asoció con un poder predictivo de eventos coronarios similar al puntaje Framingham; posiblemente la combinación de ambos parámetros permita una mejor estimación del riesgo.

En otra investigación en 98 pacientes con diabetes tipo 2, sin ECV, el mayor EIMC se asoció en forma significativa con la presencia y con la gravedad de los trastornos de la perfusión coronaria, valorados con tomografía computarizada por emisión de fotón único. En un estudio en 150 sujetos de alrededor de 50 años, el EIMC promedio aumentó de 0.58 mm en los pacientes con arterias coronarias normales a 0.67 mm en los sujetos con aterosclerosis no obstructiva y a 0.75 mm en los enfermos con estenosis obstructiva (50% o más de estenosis de la luz vascular). El umbral de 0.67 mm predijo la presencia de aterosclerosis coronaria obstructiva con una sensibilidad del 85% y una especificidad del 72%.

Diversos estudios revelaron que el EIMC predice la incidencia y la recurrencia del ACV; el mayor EIMC se asoció con un riesgo más alto de ACV isquémico en los enfermos con diabetes tipo 2. En los pacientes diabéticos, la hiperglucemia, la obesidad, la resistencia a la insulina, la hipertensión, la hiperlipidemia y la inflamación participan en la progresión del EIMC. El Relationship between Insulin Sensitivity and Cardiovascular disease (RISC) realizado en 1 326 sujetos sanos de Europa de 30 a 60 años mostró una fuerte asociación entre el EIMC y la insulina en ayunas. Los resultados, sin embargo, no fueron confirmados en otra investigación. La información en conjunto indica que el EIMC aumenta en las personas con diabetes desde los primeros años de la enfermedad; la progresión está determinada por la presencia de factores convencionales de riesgo cardiovascular, entre ellos, la hipertensión arterial y la dislipidemia.

EIMC y complicaciones microvasculares

En las personas con diabetes tipo 1 y retinopatía, el EIMC es mayor; en un estudio transversal, la gravedad de la retinopatía se asoció con el EIMC. En otro estudio, la retinopatía, aisladamente o en combinación con la nefropatía, se asoció independientemente con el EIMC en los pacientes con diabetes tipo 2. Además, la gravedad de la microangiopatía se asoció con la gravedad de la aterosclerosis en la carótida.

Efectos de las intervenciones terapéuticas sobre el EIMC en los pacientes con diabetes

Descenso de la glucemia en enfermos con diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2

Las modificaciones intensivas de los hábitos de vida en personas con diabetes tipo 2 se asocian con una reducción del EIMC. Además, las modificaciones en los niveles de la hemoglobina glucosilada, de la glucemia en ayunas y de la glucemia a las dos horas de la sobrecarga se correlacionan con los cambios en el EIMC después de considerar el sexo y la edad. El análisis global de 11 trabajos en 1 578 enfermos con diabetes tipo 2 e intolerancia a la glucosa reveló un aumento anual del EIMC de 0.034 mm en los pacientes sin intervenciones específicas. La concentración de la HbA1c se correlacionó fuertemente con los cambios del EIMC. En un estudio, el tratamiento con hipoglucemiantes orales, con antiagregantes plaquetarios y con antihipertensivos redujo el incremento del EIMC.

En el contexto del EDIC, en el seguimiento a largo plazo del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) con 1 229 enfermos con diabetes tipo 1, si bien el EIMC no fue significativamente diferente entre las personas con diabetes y los controles sanos después de un año de seguimiento en el EDIC, el EIMC fue sustancialmente mayor en las personas con diabetes tipo 1, respecto de los controles, a los 6 años de seguimiento. Más aun, la progresión del EIMC (en la carótida común) fue significativamente inferior en el grupo que recibió terapia intensiva en comparación con los sujetos asignados al tratamiento convencional en el DCCT, después de la consideración de diversos factores de riesgo.

En un estudio japonés en pacientes con diabetes tipo 2 sin enfermedad macrovascular, el tratamiento con pioglitazona indujo una regresión del EIMC. Por su parte, en el Pioglitazone in the Prevention of Diabetes (PIPOD) en mujeres hispanas con antecedente de diabetes gestacional, las pacientes que pasaron del tratamiento con troglitazona a la terapia con pioglitazona tuvieron un 38% menos de progresión del EIMC, respecto de las enfermas que continuaron el tratamiento con rosiglitazona. Igualmente, el índice de progresión fue un 69% más bajo en las pacientes tratadas con pioglitazona respecto de las mujeres del grupo placebo. La menor progresión del EIMC en asociación con el uso de tiazolidindionas podría obedecer a la activación de los PPAR-gamma en los vasos y a las modificaciones en los marcadores proinflamatorios y protrombóticos. Al menos otros dos estudios confirmaron los efectos beneficiosos de la pioglitazona en la reducción del EIMC. En otra investigación, la pioglitazona, pero no la glibenclamida o la voglibosa, disminuyó el EIMC en enfermos con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.

En el Study of Atherosclerosis with Ramipril and Rosiglitazone (STARR), realizado en pacientes con hiperglucemia en ayunas o con intolerancia a la glucosa pero sin ECV o diabetes, la rosiglitazona disminuyó el EIMC, un efecto que no se observó con el ramipril. En otro estudio, el tratamiento combinado con metformina más glibenclamida disminuyó la progresión del EIMC en comparación con la glibenclamida o la gliclazida utilizadas en forma aislada. Otros grupos confirmaron los beneficios de la metformina sobre la progresión del EIMC.

En el Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM), el tratamiento con el inhibidor de la alfa glucosidasa, acarbosa, retrasó la progresión de la intolerancia a la glucosa y la incidencia de eventos cardiovasculares. En un subgrupo de enfermos en quienes se valoró el EIMC, la acarbosa se asoció con una menor progresión del EIMC respecto del placebo, después de 3.9 años de seguimiento en promedio. La acarbosa redujo en alrededor de un 50% la progresión del EIMC, un fenómeno que pone de manifiesto la importancia de la hiperglucemia posprandial en el daño vascular.

En un subestudio en 175 enfermos con diabetes tipo 2 que participaron en una amplia investigación que evaluó la relación entre la hiperglucemia posprandial y los marcadores de la aterosclerosis se comprobó la regresión del EIMC (definido como un descenso > 0.020 mm) en el 52% de los enfermos tratados con repaglinida y en el 18% de los pacientes asignados a gliburida. Además, la disminución del EIMC se asoció con las modificaciones de la glucemia posprandial pero no con las de la hiperglucemia en ayunas.

Agentes antihipertensivos y EIMC en pacientes con diabetes

La mayor presión arterial sistólica se correlaciona con un mayor EIMC; el tratamiento antihipertensivo reduce dicha asociación, en relación con la duración. En un estudio en 98 enfermos con diabetes tipo 2, asignados al tratamiento con 10 mg diarios de enalapril o al grupo control durante 2 años, el enalapril se acompañó de un menor engrosamiento vascular anual en la carótida común, en concordancia con otras investigaciones que mostraron que el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina reduce el riesgo de infarto de miocardio, de ACV, de muerte cardiovascular, de mortalidad global, de revascularización y de nefropatía franca. El alelo D del gen de la enzima parece ser un factor independiente de riesgo de enfermedad coronaria y del EIMC en los pacientes con diabetes tipo 2.

Agentes hipolipemiantes y EIMC en los pacientes con diabetes

En el Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study (SANDS), los enfermos fueron asignados al tratamiento con sólo estatinas o con estatinas más ezetimibe. Entre los sujetos que recibieron tratamiento intensivo, la media del EIMC a los 36 meses se redujo respecto de los valores de inicio en la misma forma en los enfermos que recibieron ezetimibe y en los pacientes que no fueron tratados con ezetimibe; en cambio, el EIMC progresó en los enfermos asignados al tratamiento estándar. Los autores del estudio concluyeron que la reducción intensiva del LDLc (con estatinas o con estatinas más ezetimibe) se asocia con una regresión similar del EIMC. Por último, en el Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6: HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis (ARBITER 6-HALTS), el tratamiento con niacina se asoció con una regresión significativa del EIMC medio y máximo, un efecto que no se observó en los individuos que recibieron ezetimibe.

Antiagregantes plaquetarios y EIMC en los pacientes con diabetes

Un estudio en 150 enfermos de 52 a 76 años con diabetes tipo 2 sin ECV mostró que los antiagregantes plaquetarios (aspirina = 81 mg/día; ticlopidina = 200 mg diarios) atenuaron la progresión del EIMC en un 50%. Más recientemente, el estudio prospectivo Diabetic Atherosclerosis Prevention by Cilostazol (DAPC) en enfermos con diabetes tipo 2 y sospecha de enfermedad vascular periférica, el tratamiento con el inhibidor de la fosfodiesterasa se asoció con mayor regresión del EIMC respecto de la terapia con aspirina al cabo de los 2 años de observación.

Conclusiones

La diabetes se asocia con una mayor mortalidad cardiovascular y cerebrovascular. La valoración del EIMC es un procedimiento sencillo y no invasivo que refleja la aterosclerosis. Los enfermos con diabetes tienen un mayor EIMC respecto de los controles sanos y el EIMC aumenta aun más en los sujetos con complicaciones microvasculares y macrovasculares. Debido a que numerosas intervenciones habituales en enfermos diabéticos se asocian con regresión del EIMC, su medición podría ser de gran valor en términos pronósticos y terapéuticos, concluyen los autores.

 Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología