Revisan la Incidencia de Anemia Hemolítica en Relación con el Uso de Diversos Fármacos en los Pacientes con Deficiencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa

• AUTOR : Youngster I, Arcavi L, Berkovitch M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Medications and Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency: An Evidence-Based Review
• CITA : Drug Safety 33(9):713-726, 2010
• MICRO : El azul de metileno, la dapsona, la primaquina y la nitrofurantoína son algunos de los fármacos contraindicados en los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Introducción

«La deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (D-G6PD) es el defecto enzimático más común en los seres humanos y uno de los trastornos genéticos más frecuentes en todo el mundo». La enzima evita daños de los glóbulos rojos al preservar la integridad de la membrana. Se estima que alrededor de cuatrocientos millones de personas son portadores de mutaciones genéticas que se asocian con la deficiencia de la enzima; sin embargo, existen diferencias raciales y geográficas significativas.

La prevalencia de la D-G6PD entre los sujetos caucásicos varía desde menos de uno en mil en las poblaciones del norte de Europa hasta un 50% entre los varones judíos kurdos. Esta deficiencia es muy común en África, en la China y en el sudeste de Asia; en cambio, es muy rara en Japón. La D-G6PD es un trastorno asociado al cromosoma X; se describió por primera vez en la década de los cincuenta en un paciente que presentó hemólisis en asociación con el tratamiento con primaquina. Ahora se sabe que la hemólisis es la manifestación más frecuente en los sujetos con esta deficiencia. Debido a que las infecciones tendrían un papel desencadenante, ha surgido un gran debate en relación con los fármacos que específicamente se asocian con efectos adversos relacionados con la D-G6PD. El objetivo de la presente revisión es establecer cuáles drogas no deberían utilizarse en los enfermos con la deficiencia, a partir de la información disponible en MEDLINE (desde 1966 hasta 2009), PubMed (desde 1950 hasta 2009), la base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (2009) y los principales libros de diversas especialidades médicas.

Medicaciones que deberían evitarse en los pacientes con D-G6PD

Azul de metileno

El azul de metileno se utiliza para el tratamiento de la metahemoglobinemia. Desde 1960 se conocen los efectos del agente en los enfermos con D-G6PD. A diferencia de los primeros casos en adultos y en tres neonatos, en un estudio más reciente en 74 hombres adultos con la afección, el azul de metileno no ocasionó hemólisis, y los niveles de la hemoglobina se mantuvieron estables, motivo por el cual los autores consideraron que el agente, en la dosis estándar, podría ser seguro.

Aunque los datos no son definitivos, la información en conjunto sugiere que el azul de metileno se asocia con un riesgo elevado de hemólisis, y que el fármaco no debería utilizarse en los pacientes con esta deficiencia enzimática.

Nitrofurantoína

Es un fármaco antibacteriano que se utiliza para el tratamiento de las infecciones del tracto urinario. En un estudio, la vida media de los glóbulos rojos con la deficiencia enzimática se redujo en un 60% en los enfermos tratados con nitrofurantoína; desde el primer trabajo, se han publicado numerosos casos similares. Debido a que existen diversas alternativas farmacológicas, la nitrofurantoína debe evitarse en los pacientes con D-G6PD.

Fenazopiridina

Es un analgésico que se utiliza sobre todo en los enfermos con disuria. Algunos trabajos publicados en la década de los ochenta refirieron hemólisis en los sujetos con D-G6PD tratados con este medicamento. Cabe destacar, sin embargo, que el analgésico puede ocasionar hemólisis incluso en los individuos sin la deficiencia; la insuficiencia renal parece ser un factor predisponente en estos casos.

Primaquina

Es un antiparasitario que se utiliza en la prevención y el tratamiento del paludismo. La D-G6PD se descubrió en la década de los cincuenta, después de la descripción de los primeros casos de hemólisis en relación con el uso de la primaquina. Asimismo, se comprobó que, en comparación con los enfermos sin hemólisis, los pacientes con hemólisis inducida por la primaquina tenían niveles más bajos de glutatión en los glóbulos rojos. Aún hoy se siguen comunicando casos de hemólisis en asociación con la primaquina; el fármaco no debe ser utilizado en los sujetos con D-G6PD.

Dapsona

Es un agente antimicrobiano que se utiliza en la lepra, y para la profilaxis y el tratamiento de la infección por Pneumocystis jirovecii. Un estudio en un modelo en animales reveló que la actividad hemolítica de la dapsona depende de los metabolitos N-hidroxi. La reacción se relaciona con la dosis. Si bien diversos estudios revelaron que la dapsona puede ocasionar hemólisis en los sujetos sin D-G6PD, la droga no debe utilizarse en los pacientes con la deficiencia de la enzima.

Rasburicasa

Es una uratooxidasa recombinante que se indica en los pacientes con hiperuricemia asociada al cáncer. El fármaco induce la formación de agua oxigenada, que teóricamente podría ocasionar la lisis de los eritrocitos en los individuos con D-G6PD. En los pacientes con más riesgo de tener la deficiencia, particularmente los sujetos de origen mediterráneo o africano, debería investigarse la expresión de la enzima antes de utilizar rasburicasa.

Azul de toluidina

Se utiliza en el diagnóstico de los cánceres orales y de la tiroides. Numerosos indicios indican que el azul de toluidina no debería utilizarse en los pacientes con D-G6PD.

Fármacos que se han considerado inseguros, pero cuyo uso en los pacientes con D-G6PD no está contraindicado por la información en general

Paracetamol

En la bibliografía médica, existen algunos casos de hemólisis luego de la administración de paracetamol en enfermos con D-G6PD. Sin embargo, en todos ellos, el fármaco se utilizó en dosis excesivas. Por lo tanto, en las dosis terapéuticas, el paracetamol no está contraindicado en quienes padecen la deficiencia enzimática.

Aspirina

En una revisión de 1959, la administración de 3.6 g de aspirina no se asoció con hemólisis en pacientes con D-G6PD. Por el contrario, otro grupo de investigación describió varios casos de hemólisis en enfermos con la deficiencia enzimática, tratados con aspirina. La revisión detallada de los enfermos, no obstante, sugirió que la hemólisis pudo obedecer a la infección subyacente y a la fiebre, y no al uso de aspirina per se utilizada en dosis de hasta 50 mg/kg/día. La información en general indica que la aspirina no tiene un efecto hemolítico significativo.

De igual modo, la administración prolongada de dosis bajas de aspirina como antiagregante plaquetario (250 mg por día durante tres meses en 44 pacientes con D-G6PD) no se asoció con hemólisis en ningún caso.

Aminofenazona

Es un analgésico, antipirético y antiinflamatorio. En un artículo se informó el caso de un paciente con D-G6PD, en quien el fármaco aparentemente ocasionó hemólisis. Sin embargo, en un trabajo posterior, el fármaco se administró en 171 ocasiones a sujetos con la deficiencia enzimática, y sólo se registraron dos episodios de hemólisis, ambos en enfermos con fiebre tratados simultáneamente con otros fármacos (nitrofurantoína y estreptomicina, en un caso, y aspirina y dipirona, en otro). Los autores concluyen que la aminofenazona en dosis terapéuticas podría utilizarse sin problemas en los enfermos con D-G6PD.

Ácido ascórbico

Se lo utiliza como suplemento nutricional y como un acidificador urinario. El ácido ascórbico ejerce un efecto oxidante sobre la hemoglobina y otras proteínas, y puede ocasionar una disminución del glutatión en los glóbulos rojos con D-G6PD. Se han descripto varios casos aislados de hemólisis luego de la ingesta de dosis elevadas de vitamina C. Los datos en conjunto sugieren que el ácido ascórbico, en las dosis terapéuticas, no está contraindicado en los enfermos con la deficiencia enzimática.

Cloranfenicol

Existen varios casos de anemia en pacientes con D-G6PD tratados con dosis terapéuticas de cloranfenicol; el riesgo sería mayor en los sujetos con el tipo mediterráneo de la deficiencia. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, el fármaco se utilizó para el tratamiento de la fiebre tifoidea, una infección que puede ser causa de hemólisis. Por lo tanto, el antibiótico en las dosis habituales no está contraindicado en los sujetos con D-G6PD.

Cloroquina

Es un agente antipalúdico. En un estudio en veinte niños con D-G6PD, dos pacientes presentaron hemólisis en asociación con el uso de cloroquina y otros medicamentos, como cloranfenicol y aspirina.

No se ha comunicado ningún caso de hemólisis en el contexto del tratamiento con cloroquina en forma aislada y, en varios trabajos, el fármaco no modificó la vida media de los eritrocitos con D-G6PD. Por ende, la cloroquina no está contraindicada en los enfermos con la deficiencia enzimática, pero debe tenerse máxima precaución cuando se la utiliza en combinación con otros agentes que pueden tener efectos hemolíticos.

Dipirona

Es un antiinflamatorio no esteroide que no se comercializa en los Estados Unidos ni en varios países de Europa. En cambio, es muy utilizado en Sudamérica, Europa del Este y en los países del Mediterráneo. El prospecto del fármaco alerta sobre la posibilidad de hemólisis en los pacientes con D-G6PD. Sin embargo, sólo se refirió hemólisis en un enfermo de Israel tratado con dipirona. El paciente tenía infección y fiebre. La revisión llevada a cabo por los autores no reveló ningún otro caso ni estudio que avalara la asociación entre la hemólisis y la dipirona en los sujetos con la deficiencia enzimática.

Succimer

El succimer se utiliza como un agente quelante para el tratamiento de la intoxicación con metales pesados. En un primer trabajo, se comunicó el caso de un paciente de raza negra de 45 años con D-G6PD tratado con succimer por intoxicación con plomo. Al séptimo día, se constató una reducción de la hemoglobina y del hematocrito, y un aumento de la bilirrubina, motivos por los cuales el tratamiento debió ser interrumpido. La hemólisis, añaden los autores, pudo deberse al fármaco o a la intoxicación subyacente. De hecho, otro grupo de investigación utilizó succimer en dos niños con D-G6PD y no observó hemólisis.

Flurazolidona

Se utiliza en las infecciones bacterianas y por protozoarios que originan diarrea y enteritis. Se describió el caso de un enfermo de doce años con D-G6PD tratado con flurazolidona y cloranfenicol que presentó cianosis e ictericia. Otro estudio comunicó 23 casos tratados sin problemas.

Glibenclamida

Es una sulfonilurea de segunda generación; uno de sus efectos adversos es la anemia hemolítica autoinmunitaria. El primer caso descripto fue el de un hombre de 61 años con D-G6PD; diez días después de comenzado el tratamiento con glibenclamida, presentó anemia hemolítica, que remitió con la interrupción de la terapia. Posteriormente se presentó un caso similar. No obstante, dado que el fármaco se utiliza mucho en los pacientes con diabetes, y debido a que se han comunicado unos pocos casos de hemólisis, el agente parece ser seguro cuando se lo usa en las dosis recomendadas.

Isoniazida

Tres enfermos presentaron anemia hemolítica después de la administración de isoniazida; sin embargo, en un estudio, la droga no modificó la vida media de los glóbulos rojos con D-G6PD. Se han comunicado algunos casos de anemia en sujetos con D-G6PD tratados con piridoxina e isoniazida, pero la información global no sugiere un riesgo mayor cuando la isoniazida se usa en dosis terapéuticas.

Dinitrato de isosorbida

Se lo utiliza en los enfermos con angina de pecho. Se comunicaron dos enfermos de origen iraquí con D-G6PD que presentaron anemia hemolítica después del tratamiento. Sin embargo, cuando el fármaco se administró unas semanas después, sólo se comprobó un leve descenso en la concentración de la hemoglobina.

Ácido nalidíxico

Es una quinolona antibacteriana. En la población general, la anemia hemolítica es un efecto adverso del ácido nalidíxico, y se comunicaron tres casos en enfermos con D-G6PD; todos tenían infección, de manera tal que es difícil determinar el verdadero papel del fármaco en la hemólisis. La información en conjunto no contraindica el uso del ácido nalidíxico en los pacientes con D-G6PD.

Ciprofloxacina, levofloxacina, norfloxacina y ofloxacina

Son fluoroquinolonas derivadas del ácido nalidíxico. Existen unos pocos casos de hemólisis en enfermos que recibieron estos medicamentos, sin relación con la D-G6PD. Algunos eventos se asociaron con hipersensibilidad y, en otros, no pudo establecerse la etiología. Por lo general, la complicación apareció después de múltiples dosis. Aunque el prospecto alerta sobre el posible riesgo de anemia hemolítica en los enfermos con D-G6PD, esencialmente sobre la base del ácido nalidíxico, ningún estudio científico justifica esta precaución.

Mepacrina

Ocasionalmente se la emplea en el tratamiento del paludismo. En diez pacientes con D-G6PD, no se registró ningún caso de anemia hemolítica, y no hay indicios que justifiquen su contraindicación en los enfermos con la deficiencia enzimática.

Quinina

Es un agente antipalúdico; según una revisión de 1991 y la información más reciente, el fármaco puede utilizarse con seguridad en los enfermos con D-G6PD.

Sulfacetamida

Es un fármaco antiinfeccioso, por lo general se lo usa en forma tópica. Aunque en teoría puede inducir anemia hemolítica, la revisión no reveló ningún caso.

Sulfanilamida

Es una sulfonamida de acción corta con propiedades similares a las del sulfametoxazol. Los voluntarios que recibieron transfusiones de glóbulos rojos con D-G6PD mostraron una elevada sensibilidad al fármaco, y dos enfermos presentaron anemia hemolítica aguda.

Los primeros estudios sugirieron una incidencia del 1.3% al 12% en diversas poblaciones; sin embargo, en todos los casos se utilizaron 3.6 g por día, una dosis cuatro veces más alta que la recomendada. La revisión de la bibliografía médica no reveló ningún caso de anemia hemolítica cuando la droga se usa en la dosis terapéutica.

Sulfasalazina

Incluye dos componentes activos, el ácido 5-aminosalicílico y la sulfapiridina. Se usa como antirreumático y en diversas afecciones gastrointestinales. Se han comunicado varios casos de anemia hemolítica en pacientes con D-G6PD, y otros tantos en enfermos sin ella. La información global sugiere que el fármaco, en dosis terapéuticas, no se asocia con un riesgo especial de anemia hemolítica.

Sulfafurazol

Es un agente antibacteriano que, al igual que otras sulfonamidas, se ha relacionado con anemia hemolítica en enfermos tratados con dosis supraterapéuticas. La bibliografía médica no avala la contraindicación del fármaco en los pacientes con D-G6PD, siempre que se utilicen las dosis recomendadas.

Trimetoprima más sulfametoxazol

Los datos para este medicamento no son concluyentes. En un estudio, el efecto hemolítico varió considerablemente, incluso en los sujetos con la misma variante enzimática; la vida media de los eritrocitos marcados con 51Cr sólo se afectó cuando el fármaco se administró en dosis de 90 mg/kg/día. En un estudio, la incidencia de anemia hemolítica fue similar a la correspondiente para la población general.

Conclusiones

La D-G6PD obedece a unas 350 mutaciones diferentes, con muchas variantes geográficas. La susceptibilidad a la hemólisis es variable e impredecible. Hasta la fecha, son pocas las drogas que se asocian indudablemente con un mayor riesgo de anemia hemolítica en los pacientes con la deficiencia enzimática. En cambio, para la mayoría de los medicamentos alguna vez contraindicados, la información sugiere que son seguros si se indican en las dosis terapéuticas, afirman por último los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Hematología