Revisan la Participación de la Interleuquina 21 en Diversas Enfermedades de la Piel

• AUTOR : Costanzo A, Chimenti M, Monteleone G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : IL-21 in the Pathogenesis and Treatment of Skin Diseases
• CITA : Journal of Dermatological Science 60(2):61-66, Nov 2010
• MICRO : La interleuquina 21 cumpliría un papel primordial en numerosas enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias de la piel, como el lupus eritematoso sistémico, la psoriasis, la dermatitis atópica y la alopecia areata; en todas ellas, la terapia con inhibidores de la citoquina podría ser de utilidad clínica.

Estructura de la interleuquina 21 y mecanismos de señalización

La interleuquina 21 (IL-21) es una citoquina producida por las células T CD4+ activadas y por las células natural killer (NK). La IL-21 tiene una estructura similar a la de la IL-2 y a la de la IL-15, modifica la proliferación y la función de las células NK y de los linfocitos B y T. Además, ejerce efectos importantes sobre otras células mieloides, sobre el epitelio, en las células sinoviales y sobre las células malignas. Recientemente se comprobó que la IL-21 recombinante (IL-21r) tiene propiedades antitumorales. Por su parte, los inhibidores de la IL-21 podrían ser útiles para el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias.

El receptor de la IL-21 (IL-21R) es un heterodímero formado por una cadena alfa específica y por una cadena gamma común, presente también en los receptores de otras citoquinas, entre ellas, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. Luego de la interacción entre la IL-21 y su receptor se produce la autofosforilación de diversas quinasas (Janus- quinasa 1 y 3) y la fosforilación de los factores de transcripción STAT1 y STAT3.

Los resultados de diversos estudios con animales y en seres humanos confirmaron que la IL-21 ejerce efectos sobre numerosas células: linfocitos B y T, células T reguladoras, células NK, linfocitos T NK, células dendríticas, monocitos y macrófagos y células epiteliales. La IL-21 parece desempeñar un papel fisiológico primordial en las respuestas inmunitarias humorales dependientes de los linfocitos T mediante la inducción de la producción de anticuerpos y la maduración de las células B a células plasmáticas. En conjunto, los resultados sugieren que la IL-21 podría tener una importancia decisiva en la etiopatogenia de numerosas enfermedades autoinmunitarias en las que participan las células B y los autoanticuerpos.

Además, la IL-21 interviene en la diferenciación de las células T-helper (Th): las Th1 están involucradas en las funciones mediadas por los linfocitos T CD8+ citotóxicos y en la producción de interferón gamma (IFN-gamma); las Th2 promueven la síntesis de anticuerpos (IL-4 e IL-5) y las Th17 inducen respuestas inflamatorias y cumplen un papel crucial en la autoinmunidad. Las Th17 producen IL-17 e IL-21. La IL-21 participa en la diferenciación de las células Th nativas en Th17, con mayor producción de IL-17 y con aumento de la expresión del receptor de la IL-23. Por su parte, la IL-21 ejerce efectos opuestos sobre las Th1 y las Th2; en conjunto, su acción podría asociarse con respuestas autoinmunitarias y antitumorales.

El IL-21R se expresa en múltiples células no inmunitarias, entre ellas, queratinocitos, células epiteliales y fibroblastos del intestino y precursores hematopoyéticos.

La IL-21 en las enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias de la piel

La IL-21 en el lupus eritematoso sistémico

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por el compromiso cutáneo y de múltiples órganos y por la producción de anticuerpos antinucleares. Las interacciones entre los linfocitos B y T son fundamentales para la aparición del trastorno y es posible que la IL-21 desempeñe un papel decisivo en este contexto. De hecho, la IL-21 regula el compartimiento de las células B de memoria y promueve la diferenciación de las células B en células plasmáticas; la producción anormal de la IL-21 entonces podría asociarse con la aparición de enfermedades autoinmunitarias.

Los ratones BXSB.B6-Yaa+/J representan el mejor modelo animal para el estudio del LES ya que tienen una enfermedad muy parecida a la de los seres humanos, con linfadenopatía, esplenomegalia, hipergammaglobulinemia y glomerulonefritis grave mediada por complejos inmunes. Las células esplénicas de estos ratones expresan más ARN mensajero para la IL-21; los ratones también presentan mayor concentración sérica de IL-21, IgG1 y IgG3. Los animales deficientes en el IL-21R, por el contrario, no presentan ninguna de las características mencionadas.

En otro modelo murino (MRL-Faslpr), el bloqueo de la IL-21 se asocia con la disminución sustancial de la proteinuria, de la linfadenopatía, de las lesiones cutáneas, de los autoanticuerpos circulantes y de IgG1 e IgG2a.

Aunque el papel de la IL-21 en el LES de los seres humanos es poco conocido, en un estudio se observó que los niveles de la IL-21 fueron considerablemente más altos en los pacientes respecto de los controles. Sin embargo, la concentración de la IL-21 no se correlacionó con la actividad del LES. Recientemente los autores demostraron una mayor expresión de ARN mensajero para la IL-21 en las biopsias de piel de las personas con LES.

Los estudios genómicos mostraron que los polimorfismos de nucleótidos únicos en la región cromosómica 4q27 que codifica la IL-2 y la IL-21 se asocian con diversos trastornos inflamatorios crónicos, por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, psoriasis, diabetes, artritis reumatoidea, asma y LES, un fenómeno que parece indicar un trastorno genético común en todas ellas. Los hallazgos en conjunto sugieren que los agentes que inhiben la IL-21 podrían ser útiles para el tratamiento del LES.

La IL-21 en la psoriasis

La psoriasis es el prototipo de enfermedad inflamatoria crónica de la piel. Actualmente se acepta que la psoriasis es desencadenada por un mecanismo inmunitario innato; ciertos mecanismos inmunitarios adaptativos participarían en la persistencia y cronicidad de la enfermedad. La IL-21 cumpliría un papel importante en este sentido.

En comparación con la piel de las personas sanas, la piel con lesiones de psoriasis presenta niveles más altos de IL-21. Casi todas las células productoras de IL-21 presentes en la piel enferma son linfocitos T CD4+; los linfocitos T NK (CD161+) también producen IL-21. Los mecanismos que desencadenan estas alteraciones no se conocen pero, como se mencionó, es posible que estén relacionados al menos en parte con las características genéticas (polimorfismos en la región 4q27). También es posible que las células T nativas, reclutadas desde el torrente circulatorio, sean inducidas in situ a producir IL-21 en respuesta a diversos factores involucrados en la diferenciación a Th1 o Th17. De hecho, muchas células en las placas de psoriasis producen IFN-gamma o IL-17A, las principales citoquinas liberadas por dichas células. El IFN-gamma también estimula la producción de IL-21.

El IL-21R se expresa en las células T (CD4+ y CD8+), en los linfocitos B, en las células NK y en los queratinocitos de las lesiones inflamatorias de la psoriasis. Los estudios in vitro revelaron que la IL-21 induce en los queratinocitos la activación de ciertas quinasas e hiperplasia epidérmica. El bloqueo de la IL-21 con anticuerpos se asoció con una reducción del espesor de la epidermis.

En cambio, todavía se necesitan más estudios para conocer el papel de la IL-21 en otros trastornos asociados con la psoriasis, por ejemplo, en la artritis psoriásica. En un estudio, la expresión de la IL-21 se correlacionó con la presencia de Th17 en el líquido sinovial y en la sangre periférica de los pacientes con artritis reumatoidea. Cabe destacar que al igual que la IL-17, la IL-21 induce la expresión del RANK, un regulador de la formación de los osteoclastos que participan en la destrucción ósea en el contexto de la artritis. Por su parte, el tratamiento in vitro de las células de tejido sinovial de pacientes con artritis reumatoidea con anti-IL-21 se asoció con menor liberación del factor de necrosis tumoral alfa, de IL-1beta y de IL-6. Los datos en conjunto sugieren que la neutralización de la IL-21 podría ser eficaz en los pacientes con psoriasis.

La IL-21 en la dermatitis atópica

La dermatitis atópica (DA), señalan los autores, es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, de etiología desconocida, por lo general asociada con asma y con otros hallazgos que sugieren atopía, por ejemplo aumento de los niveles de IgE. Los pacientes con DA (un eccema muy pruriginoso) también presentan mutaciones en la filagrina, una proteína importante en la función de barrera cutánea. Las alteraciones en la filagrina aumentarían el riesgo de sensibilización y de inflamación alérgica en la piel, procesos en los cuales la IL-21 parece cumplir un papel primordial. La piel de los pacientes con DA activa produce significativamente más IL-21; el IL-21R se expresa en los queratinocitos de la epidermis y en la unión dermoepidérmica. Aunque los mecanismos por los cuales la IL-21 podría participar en la DA no se conocen, se ha comprobado que en ausencia de expresión del IL-21R, el reclutamiento de los linfocitos T en la piel, las citoquinas Th2 (IL-4 e IL-13), la eotaxina (factor quimiotáctico de los eosinófilos) y el IFN-gamma disminuyen. Además, las células T aisladas no proliferan. Asimismo, las células dendríticas con menor expresión del IL-21R son incapaces de migrar desde la piel hacia los ganglios linfáticos regionales. Los hallazgos indican que en ausencia de IL-21 desaparecen las señales que intervienen en la migración de las células dendríticas y que se reduce la sensibilización, el reclutamiento y la expansión de linfocitos T y la inflamación subsiguiente. Los estudios futuros serán de gran ayuda para conocer el efecto del tratamiento de la DA con anti-IL-21.

La IL-21 en la alopecia areata

La alopecia areata (AA) es la pérdida del cabello atribuible a la destrucción autoinmunitaria de los folículos pilosos; puede ser en parches o afectar la totalidad del cuero cabelludo o del cuerpo. En la AA, los folículos pilosos están rodeados de células Th activadas, linfocitos T citotóxicos y células NK, con un fenotipo inflamatorio Th1. La AA tendría una base genética importante; llamativamente, la región genómica correspondiente a la IL-2/IL-21 en el cromosoma 4q27 es una de las involucradas en la enfermedad.

La IL-21 en el cáncer de piel

Esta IL ejerce fuertes propiedades antitumorales; diversos estudios en animales y trabajos clínicos en fase I y II sugirieron el papel de la IL-21r en la terapia del melanoma metastásico y del cáncer de células renales. La dosis utilizada, de 30 µg/kg, fue bien tolerada. Es posible que el tratamiento con dosis más elevadas u otras modalidades de administración de IL-21r (por ejemplo, en forma intratumoral) se asocie con mayores ventajas.

Conclusiones

Cada vez existen más indicios que avalan la participación de la IL-21 en diversas enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias de la piel. En todas ellas, el bloqueo de la citoquina mediante anticuerpos o con receptores solubles se asoció con resultados alentadores. Los estudios futuros serán de gran utilidad para confirmar estos hallazgos, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología