Revisan la Seguridad Cardiovascular de los Agentes Biológicos que se Utilizan para el Tratamiento de la Psoriasis Crónica en Placas

• AUTOR : Ryan C, Leonardi C, Menter A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Association Between Biologic Therapies for Chronic Plaque Psoriasis and Cardiovascular Events: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
• CITA : JAMA 306(8):864-871, Ago 2011
• MICRO : Respecto del placebo, la presente revisión y metanálisis no indican que el tratamiento de la psoriasis crónica en placas con agentes biológicos -como anticuerpos contra la IL-12/IL-23 o contra el factor de necrosis tumoral alfa- se asocie con un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares.

Introducción

Diversos estudios recientes han puesto de manifiesto una posible vinculación entre las enfermedades autoinmunes, entre ellas la artritis reumatoidea (AR), la psoriasis y la enfermedad de Crohn y un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, posiblemente como consecuencia de la inflamación sistémica crónica subyacente. En este contexto se ha sugerido que el tratamiento antiinflamatorio podría contribuir a la reducción de la morbilidad cardiovascular. Por ejemplo, el metotrexato (MTX) y los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) utilizados en los pacientes con AR y con psoriasis se han asociado con efectos cardioprotectores. En cambio, otros trabajos alertaron sobre la posibilidad de un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares mayores (EACM: un parámetro combinado de análisis que incluye el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular o la muerte de causa cardiovascular) en pacientes con psoriasis tratados con ustekinumab y con briakinumab, dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra la subunidad p40 común de la interleuquina (IL) 12 y de la IL-23. En total, se comunicaron 53 EACM: 26 (incluso un fallecimiento de causa cardiovascular) en los estudios con ustekinumab y 27 EACM (incluso, 4 decesos de etiología cardiovascular) en los trabajos con briakinumab. El objetivo del presente metanálisis fue evaluar la posible asociación entre las terapias biológicas que se utilizan en los enfermos con psoriasis crónica en placas (PCP) y el riesgo de EACM.

Métodos

Se identificaron los artículos que compararon la evolución cardiovascular en pacientes con PCP tratados con agentes biológicos (ustekinumab, briakinumab y anticuerpos contra el TNF-alfa [adalimumab, etanercept e infliximab]) respecto de los sujetos que recibieron placebo. El metanálisis siguió las recomendaciones del Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) de 2009. Se excluyeron los trabajos realizados en pacientes con artritis psoriásica. Los estudios se identificaron a partir de una búsqueda en el Cochrane Central Register of Controlled Trials y en Ovid MEDLINE, hasta junio de 2010; la búsqueda se actualizó en mayo de 2011. Se tuvieron en cuenta diversos aspectos: la metodología aplicada para la asignación al tratamiento, el tipo de ciego, los criterios de inclusión y de exclusión, la duración y gravedad de la enfermedad y las características de los pacientes. La calidad de los trabajos se determinó con el sistema cuantitativo propuesto por el Cochrane Collaboration. Todos los estudios incluidos fueron de buena calidad, según la escala mencionada. El parámetro primario de evaluación fue el número de EACM durante la fase de tratamiento controlado con placebo. Para las comparaciones se analizaron conjuntamente todas las dosis de los distintos agentes.

Se calcularon las diferencias del riesgo absoluto, mediante el exceso de EACM en los enfermos asignados a los tratamientos respecto de los pacientes de los grupos control.

También, se realizó un análisis de sensibilidad en el cual se excluyeron los 3 trabajos que abarcaron exclusivamente pacientes asiáticos.

Resultados

La búsqueda identificó 532 artículos, 22 de los cuales cumplieron los criterios de inclusión y de exclusión con un total de 10 183 enfermos. Se comprobó sesgo mínimo en relación con la calidad metodológica de los estudios; asimismo, los criterios aplicados para la inclusión de los enfermos fueron muy parecidos de un trabajo a otro. Las características basales de los pacientes fueron homogéneas en relación con la edad, la duración de la psoriasis, la gravedad de la enfermedad definida con el Psoriasis Area and Severity Index (PASI) y el porcentaje de superficie corporal afectada. En dos estudios (uno con briakinumab y otro con etanercept) se excluyeron específicamente los enfermos con factores de riesgo cardiovascular. No se encontró heterogeneidad estadística entre los estudios (I2 = 0), de manera que los datos se analizaron con métodos de efectos fijos de Mantel-Haenszel.

En general, 10 de los 3 179 enfermos tratados con anticuerpos contra la IL-12/IL-23 tuvieron EACM; en los pacientes asignados a placebo (n = 1 474) no sucedió ningún EACM (diferencia de riesgo, 0.012 eventos/persona/año; IC 95%: -0.001 a 0.026; p = 0.12).

En los trabajos con inhibidores del TNF-alfa se registró un EACM entre los 3 858 pacientes tratados con estos agentes y 1 caso entre los 1 812 sujetos asignados a placebo (diferencia de riesgo, -0.0005 eventos/persona/año; IC 95%: -0.010 a 0.009; p = 0.94). El análisis de sensibilidad en el cual se excluyeron los 3 estudios en pacientes asiáticos tratados con ustekinumab y adalimumab mostró esencialmente los mismos resultados (diferencia del riesgo en el grupo asignado a los anticuerpos contra la IL-12/IL-23 respecto del placebo, 0.013; IC 95%: -0.001 a 0.027; p = 0.09 y diferencia de riesgo en los enfermos tratados con el antagonista del TNF-alfa respecto del grupo placebo, -0.0005; IC 95%: -0.010 a 0.009; p = 0.94). No se encontró sesgo de publicación.

Discusión

Los resultados del presente metanálisis no demuestran un mayor riesgo de EACM en los pacientes con PCP tratados con agentes contra la IL-12/IL-23; sin embargo, por las limitaciones inherentes a este tipo de estudios, todavía no se pueden establecer conclusiones firmes al respecto. De hecho, el número de EACM fue muy bajo y la duración de las fases con placebo fue breve, de manera tal que los resultados deben interpretarse con cautela. Además, cabe la posibilidad de un sesgo temporal, ya que la mayoría de los estudios con anticuerpos contra el TNF-alfa se realizó cuando la vigilancia de los posibles efectos adversos cardiovasculares no era tan estricta.

El índice de EACM de 1.33 por 100/paciente/años (IC 95%: 0.43 a 3.10) en la fase controlada con placebo del estudio de fase III con briakinumab, con un índice global de 0.60 eventos por 100 paciente/años (IC 95%: 0.35 a 0.94) sigue siendo un tema de preocupación. De hecho, cuando se identificaron estos acontecimientos, la industria farmacéutica realizó un análisis estadístico para determinar si algún subgrupo de enfermos en particular tenía una probabilidad más alta de presentar EACM en asociación con el tratamiento con briakinumab. En 2010, el protocolo original se modificó de manera tal que los enfermos con 2 o más factores cardiovasculares de riesgo fueron excluidos de la investigación y, en 2011, todos los trabajos con briakinumab fueron interrumpidos. Por el momento, los dermatólogos deberían maximizar la vigilancia de los pacientes con PCP tratados con anticuerpos contra la IL-12/IL-23.

Aunque todavía se requiere mucha más investigación para establecer conclusiones firmes, cabe destacar que la IL-12 es una citoquina proaterogénica, de forma tal que su inhibición podría asociarse con un efecto cardioprotector. Sin embargo, en un estudio de fase II con ustekinumab, los niveles séricos de la subunidad p40 de la IL-12 aumentaron en 13 veces en las primeras 12 semanas del tratamiento. A diferencia de los conceptos clásicos, hoy se sabe que la unión de ciertos anticuerpos a sus respectivos receptores puede asociarse con un efecto agonista y no antagonista.

Por ahora existe controversia en relación con el papel de la IL-17, una citoquina inducida por la IL-23, en la inflamación subyacente en las placas arteroscleróticas. No obstante, debido a que numerosos agentes contra la IL-17 y la IL-23 están siendo ampliamente investigados, el papel de ambas citoquinas en las lesiones vasculares debe evaluarse muy bien. Los metanálisis son de gran ayuda para aumentar el poder de detección de ciertos eventos infrecuentes; sin embargo, la metodología no elimina la calidad deficiente de los trabajos originales. Un ejemplo digno de mencionarse es el caso de la rosiglitazona. Aunque los trabajos clínicos con dicho agente no revelaron un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares, los metanálisis y los estudios de observación mostraron un mayor riesgo de EACM en asociación con el hipoglucemiante. El tiempo que transcurre entre la detección de los primeros eventos, el reconocimiento del problema y la eventual interrupción de la comercialización de un determinado agente es otro aspecto por tener en cuenta. Por ejemplo, la preocupación por las posibles complicaciones trombóticas cardiovasculares vinculadas con el uso del rofecoxib surgió 4 años antes de que el fármaco fuera eliminado del mercado.

Conclusiones

La información en conjunto pone de manifiesto las limitaciones de los trabajos controlados para conocer la prevalencia de los efectos adversos que suceden muy infrecuentemente. Si bien los trabajos clínicos controlados representan la mejor estrategia para conocer la eficacia clínica de los fármacos que se utilizan en la psoriasis y en otras enfermedades, estos analizan los efectos a corto plazo y, por lo tanto, carecen de poder suficiente para detectar complicaciones infrecuentes. Los autores concluyen que todos estos aspectos deben ser muy tenidos en cuenta cuando los enfermos son asesorados para ingresar a los protocolos de investigación y cuando los pacientes reciben fármacos, poco después de su aprobación.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología