Revisan la Seguridad y Eficacia del Acondicionamiento con Busulfano por Vía Intravenosa antes del Trasplante de Precursores Hematopoyéticos

• AUTOR : Scott L
• TITULO ORIGINAL : Intravenous Busulfan: A Guide to Its Use as Conditioning Treatment Before Transplantation of Haematopoietic Progenitor Cells
• CITA : Clinical Drug Investigation 32(9):641-648, 2012
• MICRO : Los estudios en niños y adultos mostraron que la administración intravenosa de busulfano antes del trasplante de precursores hematopoyéticos se asocia con índices altos de exito, baja mortalidad relacionada con el trasplante, y supervivencia global y sin enfermedad aceptables. El perfil de seguridad ha sido el esperado.

Factores que motivaron la creación del busulfano para uso por vía intravenosa

El tratamiento óptimo para diversos trastornos hematológicos, en niños y adultos, consiste en el trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH), autólogo o alogénico. Para ello, los enfermos deben ser sometidos a un tratamiento previo de acondicionamiento con radioterapia y quimioterapia en dosis altas con el objetivo de eliminar las células malignas o anormales y, en el caso del TPH alogénico, suprimir la respuesta inmunitaria del receptor. La irradiación corporal total se incluyó, durante mucho tiempo, en los protocolos de acondicionamiento; sin embargo, dado que

la administración de dosis altas de radiación se asocia con importante morbilidad y toxicidad, en los últimos años comenzaron a aplicarse esquemas menos tóxicos que consisten en la radioterapia con dosis reducidas o fraccionadas, en combinación con la quimioterapia en dosis altas.

El busulfano por vía oral es uno de los antineoplásicos más utilizados en los esquemas previos al TPH; el fármaco induce la supresión medular y se asocia con efectos antitumorales, pero tiene un margen terapéutico estrecho. Además, la exposición sistémica al busulfano, administrado por vía oral, varía considerablemente en relación con la absorción intestinal, la presencia de vómitos y la dieta. La menor exposición se asocia con mayor riesgo de rechazo del injerto y de recaída de la enfermedad. Por el contrario, la mayor exposición sistémica incrementa considerablemente el riesgo de enfermedad hepática venooclusiva (EHVO) o síndrome de obstrucción sinusoidal. Además, en los esquemas que incluyen la administración de busulfano por vía oral es necesaria la ingesta de 500 a 600 comprimidos de 2 mg en el transcurso de 4 días, un objetivo muy difícil de lograr, sobre todo en los enfermos con vómitos o con dificultades para la deglución. Estos factores motivaron la elaboración del preparado con dosis altas de busulfano para uso por vía intravenosa (BIV). En el presente artículo, los autores describen las características el esquema de BIV que se utiliza en Europa (infusión de 2 horas, cada 6 horas, en 4 días consecutivos).

Mecanismo de acción del busulfano

El busulfano es un alquilante del ADN que actúa en cualquier estadio de la mitosis. El fármaco se asocia con efectos citotóxicos en los tejidos en proliferación, especialmente sobre los progenitores granulopoyéticos en la médula ósea. Diversos trabajos mostraron que el BIV en combinación con ciclofosfamida o melfalán, en el contexto del acondicionamiento previo al TPH, induce una inmunosupresión importante.

Indicaciones del busulfano

Aunque la información relacionada con la seguridad del busulfano en los pacientes con insuficiencia renal o hepática es limitada, en el primer caso por lo general no son necesarios los ajustes de la dosis, en tanto que debe administrarse con mucha precaución en los enfermos con insuficiencia hepática grave.

En el primer estudio, 91%, 87% y 82% de los pacientes evaluados presentaron un área bajo la curva (ABC) de concentración-tiempo de 900 a 1 500 µmol min/l después de la administración de la primera, novena y decimotercera dosis, respectivamente. El 2% de los enfermos presentaron una exposición inferior o igual a 900 µmol min/l, en tanto que en el 11% de los pacientes, la exposición fue igual o superior a 1 500 µmol min/l.

Debido a que el busulfano, en dosis mielosupresoras, puede asociarse con convulsiones mioclónicas, se recomienda la administración simultánea de anticonvulsivos. Los estudios no hallaron interacciones farmacológicas de importancia con las benzodiazepinas, los antieméticos que actúan sobre los receptores 5-HT3 (ondansetrón y granisetrón) o el fluconazol. Sin embargo, el tratamiento simultáneo con itraconazol y BIV en dosis altas se asoció con menor depuración del busulfano y mayor riesgo de toxicidad. Además, el busulfano debe utilizarse con cautela cuando se usa paracetamol porque este último agente puede causar un descenso de los niveles séricos y tisulares del glutatión y, por ende, menor depuración del busulfano. El intervalo entre la última dosis de busulfano y la primera dosis de ciclofosfamida o melfalán debe ser superior a 24 horas para reducir el riesgo de EHVO.

Eficacia terapéutica del BIV en la población pediátrica

En 2 estudios prospectivos, abiertos y multicéntricos, realizados en los Estados Unidos y Europa, se analizó la eficacia del BIV. En el primero de ellos, 24 niños fueron tratados con 0.8 mg/kg (dosis máxima de 1.6 mg/kg; dosis ajustada para lograr un ABC de 900 a 1 350 µmol min/l) en infusión de 2 horas, cada 6 horas durante 4 días, seguidos de 50 mg/kg de ciclofosfamida 1 vez por día durante 4 días antes del TPH alogénico. El injerto (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] > 0.5 x 109/l) se logró a los 13 días (mediana) del trasplante en 23 enfermos. La mediana del intervalo hasta observar un recuento de plaquetas igual o superior a 20 y 50 x 109/l fue de 23 y 32 días, respectivamente. En el 86% de los niños con injerto exitoso se comprobó quimerismo total y en el resto de los pacientes, quimerismo mixto. No se registró ningún caso de rechazo tardío o fracaso del injerto. Después de una mediana de seguimiento de 305 días, la probabilidad estimada de supervivencia fue del 85%.

El estudio europeo tuvo por objetivo determinar la dosis óptima de BIV en 67 niños tratados con 1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.1 mg/kg, 0.95 mg/kg y 0.8 mg/kg, en los pacientes de menos de 9 kg, 9 a 16 kg, 16 a 23 kg, 23 a 34 kg y más de 34 kg, respectivamente. Luego de la administración de BIV se indicó melfalán en una dosis única de 140 mg/m2 (en los enfermos que serían sometidos a TPH autólogo) o ciclofosfamida, en dosis de 50 mg/kg 1 vez por día durante 4 días (antes del TPH alogénico). En los 67 enfermos se logró el injerto, con recuperación del recuento de neutrófilos y plaquetas. La mediana del tiempo hasta el RAN igual o superior a 0.5 x 109/l fue de 11 días en los 31 enfermos sometidos a TPH autólogo y de 19 días en los 36 niños que recibieron TPH alogénico. En el 92% de estos últimos se logró el quimerismo completo (95% o más de células del dador) después de 90 días y en el 8% se observó quimerismo mixto (85% o más de células del donante). No se registraron casos de rechazo del injerto, precoz o tardío. Las curvas de Kaplan-Meier mostraron índices de supervivencia global de 59% y 82% en los niños que recibieron TPH autólogo y alogénico, respectivamente, después de una mediana de seguimiento de 4.3 años. Los índices correspondientes de supervivencia sin eventos fueron de 46% y 80.6%, y la incidencia acumulada de rechazo fue de 13.8%.

Eficacia terapéutica del BIV en la población adulta

Dos estudios prospectivos, abiertos y multicéntricos (OMC-BUS-3 y 4) evaluaron la eficacia del BIV en pacientes adultos con neoplasias hematológicas. El 92% de los pacientes tenían alto riesgo de recaída y de evolución desfavorable después del TPH. En todos los enfermos se obtuvo la supresión medular y el éxito del injerto. La mediana del intervalo hasta lograr el RAN de 0.5 o más x 109/l fue de 13 días en los enfermos sometidos a TPH alogénico en el OMC-BUS-4 y de 10 días en los que recibieron TPH autólogo en el OMC-BUS-3. No se registraron rechazos primarios o secundarios del injerto. Los índices de mortalidad global más de 100 días después del trasplante y de mortalidad no relacionada con recidivas fueron de 13% y 10%, en ese orden, en los sujetos con TPH alogénico; ningún paciente sometido a TPH autólogo falleció. El 88% (38 de 43) de los enfermos tratados con TPH alogénico lograron el quimerismo completo; en los 5 pacientes restantes se constató quimerismo mixto.

Perfil de tolerabilidad del BIV

La toxicidad exclusivamente atribuible al tratamiento es difícil de valorar, debido a las enfermedades subyacentes y al hecho de que los efectos adversos hematológicos se confunden con los objetivos buscados con la terapia respecto de la supresión medular previa al trasplante. Los efectos adversos hepáticos y respiratorios pueden obedecer per se al esquema de acondicionamiento o al proceso del trasplante. Aún así, el perfil de tolerabilidad del BIV ha sido, en general aceptable, tanto en los estudios en niños como en los trabajos en poblaciones adultas.

En el estudio de determinación de la dosis óptima, casi todas las manifestaciones secundarias del BIV a los 28 días del trasplante fueron las esperadas para los esquemas de acondicionamiento aplicados. La mayoría fue de intensidad leve a moderada. Los efectos adversos más frecuentes fueron los gastrointestinales (náuseas, estomatitis, vómitos y diarrea), en el 97%, 96%, 91% y 80% de los casos, respectivamente. En el estudio de evaluación de la dosis, en enfermos pediátricos, la gravedad de la estomatitis, una causa importante de morbilidad posterior al trasplante, se correlacionó con los valores más altos de ABC para el busulfano en los enfermos con TPH autólogo, no así en los que recibieron TPH alogénico. El 96.8% de los sujetos sometidos a TPH autólogo presentaron al menos un episodio de estomatitis (35.5% de los enfermos tuvieron estomatitis de grado 3 y el mismo porcentaje, estomatitis de grado 4). En cambio, los porcentajes correspondientes entre los pacientes tratados con TPH alogénico fueron de 16.7% y 5.6%, respectivamente.

La mayoría de los pacientes (65%) sometidos a TPH alogénico presentaron exantemas y descamación cutánea; entre los enfermos con TPH autólogo, el porcentaje fue de 25%. Sólo los pacientes de este último grupo presentaron vitiligo de grado 1 o 2.

Las infecciones también fueron efectos adversos frecuentes. El 89% de los pacientes presentaron neutropenia febril, por lo general sin foco. El 76% de los niños tuvieron fiebre leve a moderada, en tanto que el 39% de los adultos tratados sufrieron al menos un episodio de infección (en 83% de los casos, las infecciones fueron de intensidad leve o moderada). En 3% de los casos se produjeron neumonías graves (1% de estos enfermos murieron a causa de infecciones respiratorias).

Se sabe que los esquemas de acondicionamiento que incluyen busulfano pueden ocasionar daño hepático, que consiste en la elevación de las transaminasas, la hepatitis y la EHVO. La mayoría de los niños tratados presentaron un aumento de las transaminasas de grado 1 a 2; ningún paciente tuvo incremento de grado 4. La elevación de la bilirrubina y de la gamma-glutamiltransferasa por lo general fue de intensidad 1 a 2.

En la población adulta, 15% de los efectos adversos graves consistieron en daño hepático; 8.2% de los 61 enfermos sometidos a TPH alogénico y 2.5% de los 42 pacientes con TPH autólogo presentaron EHVO.

Se registró EHVO en 4 de 31 niños con TPH autólogo y en 3 de los 36 pacientes que recibieron TPH alogénico. Todos los episodios fueron de intensidad leve a moderada y, en todos los casos, se logró la remisión con el tratamiento sintomático. Un adulto presentó síndrome de dificultad respiratoria aguda mortal en asociación con fibrosis pulmonar intersticial.

En los niños tratados con TPH alogénico, la frecuencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) de grado 1 a 4 fue de 50% (14 de 28 pacientes); 13 niños tuvieron EICH de grado 1 a 2, y el paciente restante presentó EICH de grado 3 a 4. En los adultos del estudio OMC-BUS-4, 18% de los 61 sujetos sometidos a TPH alogénico presentaron EICH aguda (13% de los episodios fue de grado 1 a 2, y 5% de ellos, de grado 3 a 4). Tres pacientes murieron como consecuencia de EICH crónica.

Si bien el preparado de BIV tiene dimetilacetamida (DMA), potencialmente asociada con toxicidad neurológica y hepatotoxicidad, no se observó acumulación de DMA durante los 4 días de infusión intravenosa; tampoco se encontraron diferencias en la función hepática entre los enfermos que recibieron BIV con DMA y los tratados con busulfano por vía oral.

Estado actual

En Europa, el esquema que consiste en la administración de BIV seguido de ciclofosfamida o melfalán está aprobado como terapia de acondicionamiento antes del TPH en niños y adultos; en los estudios clínicos, el BIV se asoció con supresión medular y con injerto exitoso del trasplante en todos los pacientes, con independencia del tipo de trasplante. Los índices de mortalidad fueron bajos y se lograron índices favorables de supervivencia luego del trasplante. En los niños, el ajuste de la dosis según el peso corporal se asocia con la misma exposición al fármaco que en los adultos. En comparación con el tratamiento por vía oral, el BIV se asoció con menor variabilidad, mayor facilidad de uso y mejor adhesión a la terapia. El perfil de tolerabilidad fue aceptable; la mayoría de los efectos adversos fueron los esperados, es decir, hematológicos y gastrointestinales. El BIV no parece asociarse con EHVO grave.

Los estudios futuros deberán establecer la eficacia y seguridad de los esquemas con BIV que consisten en una única administración por día, asociados con resultados favorables en los trabajos preliminares, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología