Revisan la Terapia Estándar y las Nuevas Opciones para la Recanalización Vascular en los Enfermos con Accidente Cerebrovascular Isquémico Agudo

• AUTOR : Smadja D
• TITULO ORIGINAL : Pharmacological Revascularization of Acute Ischaemic Stroke: Focus on Challenges and Novel Strategies
• CITA : CNS Drugs 26(4):309-318, 2012
• MICRO : Por el momento, la única terapia trombolítica aprobada consiste en la administración intravenosa de alteplasa en el transcurso de las primeras 4.5 horas que siguen al inicio de los síntomas. Las oclusiones de la arteria cerebral media representan la principal indicación para el tratamiento con alteplasa; para las obstrucciones de otros vasos, en cambio, se requieren nuevos abordajes, ya que los índices de recanalización asociados con el tratamiento estándar son bajos.

Introducción

En la actualidad, el único fármaco aprobado en Europa y los Estados Unidos para la terapia trombolítica en el accidente cerebrovascular (ACV) isquémico (ACVI) agudo es la alteplasa en dosis de 0.9 mg/kg, máximo de 90 mg, administrado por vía intravenosa en el transcurso de las 4.5 horas que siguen al inicio de los síntomas. Diversos estudios clínicos y de observación han confirmado la eficacia de este abordaje. Sin embargo, el porcentaje de enfermos sometidos a esta forma de tratamiento dista de ser el óptimo; en los Estados Unidos, es sólo de 3.4% a 5.2%. En los últimos años, el uso (no aprobado) de este fármaco también se incrementó en los pacientes con ACV menor y en los sujetos de más de 80 años, entre otras situaciones. Cabe destacar, sin embargo, que, en un número importante de enfermos, la alteplasa no resulta eficaz, ya que induce la recanalización de menos de la mitad de las arterias cerebrales con obstrucción. Los trombos resistentes a la revascularización se asocian con consecuencias clínicas más graves. Todos estos fenómenos ponen de manifiesto la necesidad de disponer de otras alternativas terapéuticas, destinadas a reducir la morbilidad y mortalidad de los enfermos con ACVI agudo.

Factores anatómicos vinculados con la evolución clínica

El principal objetivo de la administración intravenosa de alteplasa es lograr la recanalización de las arterias obstruidas. De hecho, los trabajos han demostrado que la recanalización vascular es el principal factor que predice la evolución clínica de estos pacientes. La recanalización arterial restaura el flujo sanguíneo en el territorio correspondiente y evita la isquemia en la zona de penumbra. Sin embargo, el ACVI es un proceso dinámico, sumamente variable en el tiempo, motivo por el cual la recanalización debe ser lo más completa posible y realizarse lo antes posible.
No obstante, la reperfusión tisular rápida puede ser deletérea al inducir la ruptura de la barrera hematoencefálica, transformación hemorrágica y edema cerebral masivo. Ocasionalmente, la isquemia cerebral puede agravarse. Cabe recordar, también, que la alteplasa ejerce efectos procoagulantes, de modo tal que puede ocasionar una nueva oclusión vascular, un fenómeno que se ha referido en el 30% de los procedimientos de recanalización. Este efecto explica alrededor de las dos terceras partes de los agravamientos clínicos que suceden luego de la mejoría inicial. Aun así, la recanalización arterial precoz sigue siendo el principal factor asociado con la recuperación clínica. Los índices de recanalización pueden incrementarse cuando el procedimiento se realiza con asistencia ultrasonográfica.
Las anastomosis anatómicas de las arterias de la piamadre pueden suplir de flujo sanguíneo a la zona de penumbra; sin embargo, la eficacia de la perfusión por vías alternativas varía considerablemente de un paciente a otro. La hipertensión arterial inducida y la estimulación del ganglio esfenopalatino son algunas de las estrategias, actualmente en investigación, potencialmente asociadas con mejoría de la circulación colateral.

Fracasos de la terapia intravenosa con alteplasa

En un estudio, los índices de recanalización (valorados con ultrasonido) a la hora y a las 2 y 4 horas fueron de 45%, 11% y 7%, respectivamente. Los pacientes sometidos a recanalización tardía también evolucionaron más favorablemente respecto de aquellos sin terapia de reperfusión. Sin embargo, la alteplasa recanaliza sólo el 46% de las arterias obstruidas en el transcurso de las primeras 24 horas. Los fracasos terapéuticos son más frecuentes cuando están comprometidas las arterias proximales y, en especial, el segmento terminal de la arteria carótida interna, el segmento T de la carótida, el origen de la arteria cerebral media (ACM), el segmento proximal (M1) y la arteria basilar. Un grupo demostró que, a las 2 horas de la revascularización, los índices de recanalización precoz fueron de 44.5% para la ACM distal; en cambio, en M1 y en la arteria basilar, no superaron el 30%; en el segmento T fueron de sólo 5.9%.
La obstrucción persistente de los grandes vasos se asocia con evolución clínica desfavorable. Se estima que sólo el 25% de los enfermos sin recanalización exitosa evoluciona satisfactoriamente, en comparación con el 58% de los pacientes en quienes se logra la recanalización. En el mismo orden, los índices de mortalidad son del 40% y del 12%. Las oclusiones del segmento T de la carótida se asocian con la evolución más adversa.
La eficacia de la alteplasa depende, sustancialmente, del momento en el que se realiza la terapia trombolítica; la recanalización precoz, preferentemente en el transcurso de los primeros 60 minutos, mejora la evolución. La etiología del ACV también determina la eficacia de la alteplasa. En un estudio reciente, la recanalización completa fue significativamente menos frecuente en los ACV cardioembólicos. Los trombos del segmento terminal de la carótida también suelen ser más resistentes a la recanalización. Según los resultados de un estudio, la probabilidad de recanalización es casi nula cuando los trombos tienen más de 8 mm, de allí que la medición del tamaño de los trombos deberá ser un factor particular por considerar en el futuro para decidir la terapia de reperfusión.

Nuevas estrategias de terapia

Las oclusiones del segmento T, por lo general resistentes a la alteplasa, y de la arteria basilar, como también las oclusiones que persisten al final de la infusión de alteplasa, son algunas de las situaciones en las cuales estaría justificada la indicación de otras alternativas terapéuticas. Sin embargo, los cambios clínicos inmediatos no se correlacionan exactamente con la evolución angiográfica. Por ejemplo, se ha visto que al menos la tercera parte de los enfermos que no responden a la alteplasa tiene una evolución favorable a los 3 meses. A la inversa, el 37% de los pacientes con recanalización exitosa no evoluciona favorablemente. Por ende, e independientemente de la respuesta clínica, los estudios de imágenes son fundamentales a la hora de considerar otras opciones de terapia.

Trombólisis intraarterial (TIA)/procedimientos mecánicos

El Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II (PROACT II) demostró la eficacia de la TIA con pro-uroquinasa en las oclusiones de la ACM, tratadas hasta 6 horas después del inicio de los síntomas. El índice de recanalización fue de 66%; el 40% de los enfermos no presentó limitaciones funcionales a los 3 meses, en comparación con 25% en el grupo control (p = 0.04). Sin embargo, debido al índice de hemorragia intracerebral (HIC) de 10%, la US Food and Drug Administration no aprobó el tratamiento. El Japanese Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial (MELT) evaluó la TIA con uroquinasa, respecto de placebo, en el transcurso de las 6 horas posteriores al inicio de los síntomas. El índice de recanalización fue de 74% y la evolución clínica a los 3 meses fue excelente. En los estudios clínicos no controlados, la reteplasa también fue útil.
Debido a la falta de eficacia en términos de la recanalización completa y con el objetivo de reducir el riesgo de hemorragia, en la actualidad se evalúan procedimientos con dispositivos mecánicos destinados a la recanalización; los resultados iniciales con algunos de ellos han sido muy alentadores. No obstante, tanto la TIA como la utilización de dispositivos mecánicos son procedimientos costosos que no están al alcance de todos los centros. Por lo tanto, la terapia con alteplasa sigue siendo la modalidad de primera línea en la mayoría de los enfermos.

Combinación de TIA y terapia intravenosa (TIV)

Si bien, por lo general, la TIA se reserva para los enfermos que no mejoran clínicamente al final de la TIV, algunos grupos han sugerido la aplicación simultánea de ambas técnicas. En general, los índices de recanalización precoz, incluso de las obstrucciones del segmento posterior, han sido elevados, de 60% a 87%. El perfil de seguridad, en general, fue aceptable con índices de HIC de 6% a 12%. Sin embargo, también se observó una falta de correlación entre estos valores y la evolución clínica. Sin duda, se requieren más estudios para identificar a los enfermos pasibles de obtener mayores beneficios a partir de la TIA y TIV en simultáneo. Por ejemplo, en un análisis post hoc del estudio Penumbra, los pacientes con un puntaje de ASPECTS en la tomografía computarizada (TC) > 7 y el tratamiento realizado en menos de 300 minutos fueron factores asociados con la evolución clínica favorable. Por el contrario, los enfermos con un puntaje de ASPECTS de 4 o más bajo en la TC basal no se beneficiaron con esta modalidad de tratamiento. La resonancia magnética (RMN) podría ser particularmente útil para determinar el tamaño de la zona infartada y tomar decisiones terapéuticas apropiadas.

Terapia trombolítica con otros fármacos

En un estudio en fase II, en pacientes incorporados entre las 3 y 9 horas posteriores al inicio de los síntomas, la desmoteplasa se asoció con resultados muy alentadores. Sin embargo, en el Desmoteplase Phase IIB/III Stroke Study (DIAS)-2, la evolución de los enfermos no fue favorable como consecuencia del perfil de seguridad escaso de este agente.
La tenecteplasa (TNK) por vía intravenosa, que ha reemplazado a la alteplasa en el tratamiento del infarto agudo de miocardio, se asoció con resultados muy prometedores. El TNK es un activador tisular del plasminógeno que se genera por ingeniería genética. Respecto de la alteplasa, el TNK tiene una vida media más prolongada (20 minutos en comparación con 4 minutos), es 80 veces más resistente al activador del plasminógeno-1 y tiene 14 veces más afinidad por la fibrina. Estas características podrían inducir la lisis más rápida de los coágulos, con menor riesgo de hemorragia. Además, debido a que carece de acción procoagulante, la posibilidad de nuevas oclusiones es casi nula. En diversos estudios, el TNK en dosis de 0.1 mg/kg fue igual o más eficaz que la alteplasa por vía intravenosa en enfermos con ACVI. En un estudio en 122 pacientes con obstrucción de la ACM, los índices de recanalización fueron de 53% en los enfermos tratados con alteplasa y de 69% en los pacientes asignados a TNK, en dosis de 0.4 mg/kg, en tanto que los índices de recanalización completa fueron de 33% y 42%, respectivamente. La mejoría clínica precoz fue más común en el grupo de TNK (24.5% respecto de 11%). La frecuencia de HIC fue similar en los dos grupos.

Abordajes intravenosos combinados

En un estudio se evaluó la combinación de alteplasa por vía intravenosa en dosis bajas (20 mg) y tirofibán (un antagonista de los receptores plaquetarios -gp IIb/IIIa); en infusión de 24 horas, se asoció con un índice de recanalización del 68% y con mejor evolución clínica, en comparación con el protocolo estándar con alteplasa. Otros estudios actualmente en marcha evalúan la eficacia de la terapia combinada con abciximab y reteplasa, eptifibatida más alteplasa y aspirina más alteplasa. La terapia combinada con alteplasa y argatrobán ha sido eficaz en un estudio en 65 pacientes con oclusión confirmada de la arteria cerebral media.
Un grupo refirió el éxito clínico y angiográfico de la administración de TNK en bolo en dosis de 0.4 mg/kg en un enfermo con obstrucción de la arteria basilar que no respondió a la recanalización con alteplasa. Posteriormente, la estrategia secuencial con alteplasa seguido de TNK en dosis de 0.1 mg/kg se utilizó en pacientes con oclusiones del segmento proximal de la arteria cerebral media. Trece de los 40 sujetos tratados presentaron recanalización del 100% a las 24 horas del tratamiento. La facilidad de implementación en la mayoría de los centros y el bajo costo son dos ventajas importantes de este abordaje.

Conclusiones. Indicaciones para el uso de alteplasa y terapia adyuvante

Hasta tanto se disponga de más información, las pautas vigentes recomiendan el protocolo estándar con alteplasa por vía intravenosa, como terapia de elección en las 4.5 horas que siguen al inicio de los síntomas del ACVI. La TIA es una opción terapéutica válida para pacientes particulares, por ejemplo, para los enfermos con oclusión de la arteria cerebral media de menos de 6 horas de evolución que no son aptos para el tratamiento con alteplasa por vía intravenosa.
La terapia trombolítica de las arterias cerebrales proximales sigue siendo tema de investigación, ya que estas lesiones, por lo general, no responden al tratamiento con alteplasa. Las oclusiones del segmento T de la carótida son particularmente resistentes al alteplasa. Por su parte, en las oclusiones de la arteria basilar, potencialmente fatales, si se opta por la terapia con alteplasa como primera alternativa siempre se debe contar con una opción de rescate. En cambio, las oclusiones de la arteria cerebral media representan la principal indicación para la terapia con alteplasa.

Conclusión

Aunque los factores predictivos de éxito todavía no se han identificado, es posible que la extensión del trombo, valorada por TC o RMN, sea un parámetro de máxima trascendencia en este sentido.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología