Revisan la Utilidad de los Estrógenos para el Tratamiento de la Esquizofrenia en Hombres y Mujeres

• AUTOR : Kulkarni J, Gavrilidis E, Hayes E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Role of Estrogen Treatment in the Management of Schizophrenia
• CITA : CNS Drugs 26(7):549-557, 2012
• MICRO : Los estrógenos y los moduladores selectivos de los receptores para estrógenos podrían cumplir un papel importante en el tratamiento y la prevención de ciertos trastornos psiquiátricos, tanto en hombres como en mujeres; sin embargo, se requiere más investigación antes de que esta modalidad terapéutica se incorpore al tratamiento sistemático de los pacientes con esquizofrenia.

Introducción

Numerosos trabajos de distinto diseño avalan la participación de los estrógenos y otras hormonas sexuales sobre el sistema nervioso central (SNC); específicamente, los estrógenos parecen afectar favorablemente la fisiopatología de la esquizofrenia y la depresión tanto en los hombres como en las mujeres. También se acepta que los estrógenos ejercerían un efecto protector en las mujeres con susceptibilidad a presentar esquizofrenia.

En el presente artículo, los autores revisaron el posible papel terapéutico de los estrógenos y de los moduladores selectivos de los receptores para los estrógenos (MSRE) en la esquizofrenia y el trastorno psicoafectivo.

Estudios epidemiológicos

Las diferencias que existen en el inicio y la evolución de la esquizofrenia entre hombres y mujeres despertaron un interés especial por los estrógenos. La esquizofrenia aparece a edades más avanzadas en las mujeres y existen diferencias importantes entre hombres y mujeres en términos de la incidencia, la prevalencia y las manifestaciones clínicas. Asimismo, se ha comprobado que las mujeres son más vulnerables a presentar el primer episodio de psicosis o las recidivas en los dos momentos de la vida que se asocian con niveles más bajos de estrógenos: el posparto y la posmenopausia. Las variaciones en la concentración plasmática de estrógenos durante los ciclos menstruales también se asocian con modificaciones psicopatológicas. Por el contrario, los trastornos mentales tienden a mejorar durante el embarazo, caracterizado por niveles altos de estrógenos en la circulación. Todos estos hallazgos motivaron la teoría de que los estrógenos ejercerían efectos protectores contra la aparición de la esquizofrenia.

Estrógenos: moduladores y protectores del SNC

Los estrógenos ejercen numerosos efectos sobre el SNC; los estudios por imágenes confirmaron la expresión de receptores para estrógenos en múltiples localizaciones neurológicas, particularmente en el sistema límbico, los ganglios basales, el cerebelo y diversas regiones de la corteza cerebral. Los estrógenos regulan las vías de señalización en el SNC y los procesos neurodegenerativos mediante efectos genómicos y no genómicos, rápidos; de hecho, los estrógenos modulan la transmisión neurológica mediada por la serotonina, la dopamina y el glutamato, mediadores potencialmente involucrados en la fisiopatología de la esquizofrenia.

Los antipsicóticos de segunda generación actúan como antagonistas de los receptores D2 de dopamina y mediante interacciones con los receptores de serotonina 5-HT1A y 5-HT2A; por lo tanto, es posible que los estrógenos actúen, al menos en parte, en la misma forma que los antipsicóticos atípicos. En ratas sometidas a ovariectomía, el tratamiento con estrógenos se asocia con aumento de la densidad de los receptores D2 en el cuerpo estriado, posiblemente como mecanismo de compensación en respuesta a la reducción de los niveles de dopamina, en relación con los estrógenos. Los trabajos en roedores y primates confirmaron que los estrógenos influyen fuertemente sobre el sistema de la serotonina, reducen la actividad de la monoaminooxidasa, aumentan la función de la triptófano hidroxilasa, regulan la expresión de los transportadores de la serotonina y modifican la expresión de los receptores serotoninérgicos. Asimismo, los estrógenos se asocian con mayor expresión de los receptores NMDA, un efecto particularmente importante en la fisiopatología de la esquizofrenia. Dos estudios en ratas realizados en forma reciente confirmaron que el estradiol revierte el estado psicomimético inducido por los agonistas dopaminérgicos y los antagonistas de los receptores 5-HT1A y NMDA. En conjunto, los hallazgos sugieren que el efecto antipsicótico de los estrógenos tiene que ver con las interacciones entre aquellas hormonas y estos sistemas de neurotransmisión. En un estudio publicado en 2010, los estrógenos fueron igual de eficaces que la clozapina y el haloperidol en la reducción de la psicosis inducida por anfetaminas en ratas de ambos sexos.

Según diversos grupos, la esquizofrenia se relaciona con un componente neurodegenerativo progresivo; en los pacientes con esquizofrenia se comprobaron numerosas alteraciones anatómicas, tales como reducción del volumen de la sustancia gris, agrandamiento de los ventrículos y cambios en la corteza temporal y prefrontal, en combinación con alteraciones importantes en la citoarquitectura. En este contexto, los estrógenos parecen proteger contra el daño asociado con la excitación neuronal, el estrés oxidativo, la inflamación y la isquemia. Además, inducirían neurogénesis, angiogénesis, mayor densidad y plasticidad neuronal, remielinización y aumento de la expresión de factores neurotróficos, entre otros efectos favorables.

Estudios clínicos que evaluaron el efecto de los estrógenos en mujeres con esquizofrenia

En uno de los primeros estudios al respecto se comparó la acción de 50 µg y 100 µg de estradiol por vía transdérmica respecto de placebo como terapia adyuvante en 36 mujeres con esquizofrenia. El tratamiento con la dosis más alta de estradiol se asoció con mejoría significativa de las manifestaciones psicopatológicas, respecto de la dosis más baja de estradiol y el placebo (p < 0.01). La terapia con 100 µg de estradiol fue especialmente eficaz en términos de la reducción de los síntomas totales (p = 0.001), los síntomas positivos (p = 0.002), los síntomas negativos (p = 0.03) y el puntaje general de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS; p = 0.002). El 21% de las mujeres tratadas con la dosis más alta de estradiol presentó una reducción significativa de los puntajes de síntomas positivos, de 18.25 puntos en promedio al inicio a 14.45 puntos al final del estudio.

En otro ensayo a doble ciego y controlado con placebo en 32 mujeres en edad reproductiva, con esquizofrenia, el tratamiento con haloperidol más etinilestradiol se asoció con mejoría sustancialmente mayor de los síntomas totales, positivos y generales en comparación con las pacientes tratadas con haloperidol y placebo.

Por su parte, un grupo reveló la eficacia del tratamiento exclusivo con estradiol en términos del alivio de los síntomas psicóticos durante la fase premenstrual en una paciente con trastorno psicoafectivo, tratada con 3 mg de estradiol por vía percutánea durante 5 meses. La administración de estradiol permitió la interrupción de los tratamientos restantes. La información en conjunto sugiere que la terapia con estrógenos incrementaría los efectos de los fármacos que tradicionalmente se utilizan en la psicosis.

Otro trabajo a doble ciego y aleatorizado comparó los efectos del estradiol por vía transdérmica en dosis de 100 µg respecto de placebo en 102 mujeres jóvenes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. El agregado de 100 µg de estradiol al tratamiento antipsicótico estándar se asoció con la reducción significativa del puntaje de los síntomas totales (p = 0.002), positivos (p = 0.005) y generales en la PANSS (p = 0.01) y con mejoría de la función cognitiva, respecto del agregado de placebo. Nuevamente, los síntomas positivos también fueron los que más mejoraron en asociación con el uso de estradiol.

Por el contrario, 2 revisiones relativamente recientes no confirmaron los beneficios de los estrógenos, respecto del placebo, en la esquizofrenia. Las diferencias podrían obedecer, en parte, al tipo de estrógeno utilizado y a la administración de progestinas sintéticas en combinación con los estrógenos. De hecho, es sabido que los estrógenos conjugados no ejercen los mismos efectos sobre el SNC que el 17beta-estradiol y que las progestinas sintéticas atenúan cualquier efecto positivo de los estrógenos sobre el estado mental. Por ende, se requieren estudios de buen diseño para establecer conclusiones definitivas.

Estudios clínicos que evaluaron el efecto de los estrógenos en hombres con esquizofrenia

A pesar de los resultados alentadores observados en algunos trabajos en mujeres con esquizofrenia, la utilización de los estrógenos en los hombres sigue siendo tema de debate, especialmente por la posibilidad de aparición de efectos feminizantes, tales como ginecomastia y reducción de la libido. Sin embargo, los estrógenos se han utilizado sin problemas para evitar la pérdida de masa ósea y los trastornos cardiovasculares en pacientes con cáncer de próstata. Otros trabajos también sugirieron efectos favorables de los estrógenos en hombres de edad avanzada con demencia y en varones jóvenes que tuvieron traumatismo cerebral.

En un ensayo aleatorizado reciente, de 2 semanas, realizado por los autores en 53 hombres con esquizofrenia, el tratamiento adyuvante con 2 mg de valerato de estradiol, por vía oral, se asoció con mejoría significativamente más rápida del puntaje de psicopatología general, respecto del placebo (p < 0.05). Aun así se requieren más estudios para determinar con precisión el papel de los estrógenos en el tratamiento de la esquizofrenia en varones.

MSRE en el tratamiento de la esquizofrenia

La administración prolongada de estrógenos se asocia con aumento importante del riesgo de cáncer de mama y de útero en las mujeres y con efectos feminizantes en los hombres. Los MSRE, por ejemplo el raloxifeno, parecen inducir los efectos favorables de los estrógenos en el SNC, sin los efectos adversos mencionados. Diversos trabajos confirmaron los efectos protectores y moduladores de los MSRE sobre el SNC. El raloxifeno ejercería efectos agonistas en el cerebro y modularía los sistemas de la dopamina y serotonina, en forma similar al estradiol. En cambio, ejerce efectos antagónicos sobre el tejido mamario y endometrial. Hasta el momento del presente estudio (julio de 2012), 2 trabajos analizaron la utilidad de los MSRE en mujeres posmenopáusicas con esquizofrenia. En uno de ellos, las 33 participantes fueron asignadas a placebo o a raloxifeno, en dosis de 60 mg por día como terapia adyuvante. Aunque se comprobaron diferencias significativas en todas las subescalas de la PANSS en las pacientes tratadas con raloxifeno, respecto de las asignadas a placebo, la mejoría clínica sólo fue moderada (reducciones inferiores al 15%). En otro estudio reciente, los autores compararon la eficacia del raloxifeno, en dosis de 60 mg y 120 mg por día, por vía oral, respecto de placebo, en 35 mujeres con esquizofrenia aguda posmenopáusica. El tratamiento con 120 mg diarios de raloxifeno fue significativamente más eficaz que el placebo (p < 0.0005) en términos de la reducción de los síntomas totales y generales de la PANSS. Al igual que en el trabajo previo, sin embargo, la mejoría clínica sólo fue moderada.

Utilización de los estrógenos en la práctica

La perimenopausia es un período asociado con incremento del riesgo de nuevos episodios o de recaídas de síntomas psicóticos, especialmente en las mujeres con antecedentes positivos en relación con los ciclos menstruales y el puerperio. La terapia de reemplazo hormonal parece tener, en este contexto, una indicación adicional. En un estudio, las pacientes con esquizofrenia tuvieron niveles más bajos de estrógenos en comparación con las mujeres sanas; las primeras también tendrían mayor riesgo de osteoporosis y de enfermedad cardiovascular. Los estrógenos, además, permitirían reducir la dosis de los antipsicóticos y, así, los efectos adversos asociados. La hiperprolactinemia, señalan los autores, es un efecto adverso frecuente de los antipsicóticos, asociado con numerosas complicaciones, por ejemplo, osteoporosis, insuficiencia ovárica prematura, disfunción sexual y cáncer de mama. Por lo tanto, cualquier estrategia que permita reducir el riesgo de hiperprolactinemia en relación con el uso de los antipsicóticos es bienvenida.

La protección del endometrio en las mujeres tratadas con estrógenos se logra con la administración simultánea de progestinas sintéticas. Sin embargo, en la Women’s Health Initiative y el Million Women Study, la terapia de reemplazo hormonal combinada aumentó considerablemente el riesgo de cáncer de mama.

La posible utilización de los MSRE ha motivado interés creciente en este sentido; el raloxifeno se asocia con efectos protectores en el SNC, preserva la masa ósea y reduce el riesgo de cáncer de mama y endometrio, de modo tal que podría ser particularmente eficaz para el tratamiento de los trastornos psicóticos.

En pacientes con esquizofrenia, los estrógenos también inducen efectos favorables neuropsicológicos y cognitivos y, por lo tanto, mejoran sustancialmente la calidad de vida, el funcionamiento psicosocial y la adhesión general al tratamiento. Por último, los estrógenos podrían ser particularmente útiles como profilaxis en períodos en los cuales aumenta el riesgo de psicosis. Los riesgos y los beneficios de la administración de estrógenos, en cualquier caso, deben discutirse con cada paciente en particular.

Conclusiones

Los cambios hormonales suelen asociarse con trastornos psicóticos, depresivos y cognitivos. A pesar de ello, todavía se requiere más investigación para establecer con precisión el papel de la terapia con estrógenos en los pacientes con esquizofrenia; asimismo, todavía queda por establecerse la mejor vía de administración y la dosis. Los MSRE parecen asociarse con ventajas determinadas, respecto de los estrógenos, para el uso prolongado, tanto en hombres como en mujeres.

Ref :PSIQ.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría