Revisan las Características Farmacológicas del Pegfilgrastim

• AUTOR : Yang B, Kido A
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Pegfilgrastim
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 50(5):295-306, 2011
• MICRO : El filgrastim es el factor estimulante de colonias de los granulocitos humanos producido por ingeniería genética; se lo utiliza para la recuperación de la neutropenia asociada con la quimioterapia. El pegfilgrastim es la forma pegilada del filgrastim. Debido a que no se elimina por vía renal, se asocia con un efecto más prolongado y se lo puede administrar una única vez por ciclo de quimioterapia. La eficacia y seguridad son similares a las del filgrastim.

Introducción

La mielosupresión es una de las complicaciones más importantes de la quimioterapia. La neutropenia inducida por la quimioterapia (NIQ) se caracteriza por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN < 1.0×109/l); el trastorno se asocia con graves consecuencias clínicas y, frecuentemente, motiva el retraso del próximo ciclo de quimioterapia.

El factor estimulante de colonias de los granulocitos (G-CSF) es un factor de crecimiento hematopoyético endógeno, que estimula en forma selectiva la producción de células de linaje neutrofílico. Induce la proliferación y la diferenciación de los progenitores de los granulocitos, estimula la maduración de las células progenitoras y aumenta la supervivencia y la función de los neutrófilos maduros. El filgrastim es la forma recombinante humana del G-CSF (G-CSFrh) producida por ingeniería genética en E. coli. El G-CSFrh es ampliamente utilizado en los enfermos que reciben quimioterapia con el objetivo de reducir la incidencia de neutropenia. El filgrastim se debe administrar una vez por día porque la vida media en la circulación es de alrededor de 3.5 horas. En la presente revisión, los autores resumen las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del pegfilgrastim (PF), un preparado de filgrastim de acción prolongada.

Regulación homeostática de los factores de crecimiento hematopoyético

Las citoquinas hematopoyéticas regulan la producción de las células sanguíneas. Diversos trabajos sugirieron que los niveles de dichas citoquinas estarían determinados por la concentración de las células blanco; en el proceso participaría la endocitosis mediada por el receptor en la superficie celular y la posterior degradación intracelular. De hecho, existe una relación inversa entre los niveles de los factores de crecimiento y el número de células blanco. Este circuito de retroalimentación negativa es esencial para que el recuento celular se mantenga constante; en términos farmacológicos fue muy utilizado para comprender con precisión la farmacocinética y la farmacodinámica del filgrastim y del PF.

La unión del G-CSF endógeno y del G-CSFrh al receptor correspondiente (G-CSFR) desencadena los efectos farmacológicos. Los G-CSFR se expresan, fundamentalmente, en las células de linaje mieloide, especialmente en los precursores de los neutrófilos y en los neutrófilos maduros; también se presentan en algunas subpoblaciones de monocitos y en las células blásticas. En cambio, los eritrocitos y los eosinófilos no expresan G-CSFR. La depuración del lenograstim, un G-CSFrh glucosilado, se asocia fuertemente con el número de polimorfonucleares circulantes y con la cantidad de receptores en la superficie celular. La expresión del G-CSFR disminuye en relación con la internalización inducida por el ligando y por la degradación proteolítica por la elastasa de los neutrófilos. Sin embargo, la concentración plasmática de los factores de crecimiento hematopoyéticos también está regulada por mecanismos que no dependen de los receptores, entre ellos depuración renal y proteólisis. Posiblemente, estos mecanismos cumplan una función primordial cuando la concentración de los factores de crecimiento aumenta en forma anormal, durante la citopenia y las infecciones. Los riñones tienen un papel importante en la depuración del G-CSFrh. De hecho, las proteínas de alrededor de 20 kDa pueden ser filtradas en los glomérulos y reabsorbidas y metabolizadas a aminoácidos en los túbulos proximales. Estos mecanismos explican por qué menos del 1% de la dosis administrada se detecta en orina. La depuración independiente de los receptores también se comprobó en enfermos con tumores y con NIQ. Por ejemplo, la depuración del lenograstim en los pacientes con cáncer de pulmón tratados con quimioterapia a base de platino se correlaciona con el número de neutrófilos circulantes y con la función renal. La eliminación renal adopta un papel predominante en los estados de neutropenia (representa el 73% de la depuración del lenograstim en los enfermos con un RAN < 1×109/l). El filgrastim también se elimina por los riñones, de modo tal que se lo debe administrar diariamente con el objetivo de mantener los efectos terapéuticos deseados. Con el propósito de evitar las inyecciones diarias se creó el PF, un preparado de filgrastim de acción prolongada que se obtiene a partir de la pegilación del filgrastim: unión de una molécula de polietilenglicol (PEG) al extremo N-terminal del filgrastim.

Propiedades del pegfilgrastim

La pegilación es un procedimiento ampliamente utilizado para mejorar el perfil farmacológico de diversos agentes. Las moléculas de PEG no son tóxicas porque no interactúan con las estructuras biológicas, con los tejidos ni con los órganos. La cadena de PEG es sumamente flexible y genera una cubierta alrededor de la proteína, con lo cual se evita la degradación proteolítica y la opsonización (captación por los macrófagos). Asimismo, la depuración renal de la proteína asociada al PEG se reduce considerablemente. La molécula de PEG unida al G-CSFrh no interfiere con la unión del ligando al receptor. De hecho, numerosos estudios in vitro revelaron que la actividad biológica y el mecanismo de acción del PF son iguales a los del filgrastim. Los trabajos en animales mostraron que los riñones participan muy poco en la eliminación del PF, motivo por el cual la depuración del fármaco pasa a depender, casi exclusivamente, del RAN. Así, se logra un mecanismo de control más eficaz de los niveles séricos del agente. Durante la NIQ, la eliminación del G-CSFrh disminuye por la pérdida de células con los receptores correspondientes; la concentración del medicamento se mantiene hasta que el recuento de neutrófilos se recupera. Una única administración de PF por ciclo de quimioterapia es igual de eficaz que el esquema que consiste en 11 inyecciones subcutáneas diarias de filgrastim.

Farmacocinética y farmacodinámica clínica del PF

En un estudio, el PF se administró por vía subcutánea a voluntarios sanos, en dosis de 30 a 300 µg/kg. En la hora posterior a la inyección, se observó un descenso inicial del recuento de neutrófilos, posiblemente secundario a la adhesión de los granulocitos a las células endoteliales de los vasos (marginación). La caída inicial fue seguida por un aumento rápido y significativo del RAN, tal vez asociado con la separación de los neutrófilos de las paredes de los vasos y con la liberación acelerada de los neutrófilos maduros de la médula ósea. Posteriormente, el RAN aumentó en forma progresiva como consecuencia de la mayor proliferación celular en la médula ósea. El PF también estimula la liberación medular de células inmaduras, a juzgar por el aumento de neutrófilos en banda en la circulación, luego de la administración del fármaco.

El tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) se relaciona con la dosis; el incremento de la dosis en unas 10 veces se asocia con un aumento aproximado de 25 veces en la concentración máxima (Cmáx) y con un área bajo la curva (ABC) alrededor de 75 veces mayor. La biodisponibilidad absoluta del PF es del 20% al 50%, según el modelo aplicado.

Al igual que en los sujetos sanos, el PF se asocia con un aumento del RAN, dependiente de la dosis, en los pacientes con NIQ. En un trabajo en enfermos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), la administración de PF 24 horas después de completada la quimioterapia también se asoció con un descenso inicial del RAN y con un primer incremento del recuento, posiblemente como reflejo de la liberación de los neutrófilos relativamente maduros de la médula ósea. Alrededor de un día después, el RAN vuelve a descender por el efecto mielosupresor de la quimioterapia; la disminución máxima se observa unos 7 días después de completada la terapia antineoplásica. El segundo máximo de neutrófilos corresponde a la recuperación medular y a la producción de células nuevas.

En concordancia con las observaciones en los sujetos sanos, la farmacocinética del PF en los enfermos con CPCNP no es lineal; los resultados experimentales en conjunto mostraron que la exposición al PF (ABC) después de la quimioterapia es mayor en comparación con el ABC previo a la quimioterapia, de manera tal que los neutrófilos y los precursores de los neutrófilos tendrían una participación decisiva en la eliminación del fármaco. En un trabajo en pacientes con CPCNP, un grupo de enfermos recibió 5 µg/día de filgrastim como control. A pesar de las aplicaciones diarias del filgrastim, la respuesta en términos del RAN no se mantuvo, un fenómeno que sí sucede luego de una única dosis de PF. Además, el RAN disminuyó rápidamente a los valores basales cuando la terapia con filgrastim se interrumpió. La diferencia en la duración del efecto del filgrastim y del PF obedecería a las propiedades farmacocinéticas de ambos preparados, especialmente a la cinética de absorción y a los mecanismos de depuración.

En comparación con el filgrastim, el PF parece tener una menor biodisponibilidad absoluta (alrededor del 60% al 70%) luego de la administración por vía subcutánea. El Tmáx es de 1 a 2 días, respecto de 4 horas para el filgrastim. Los hallazgos en conjunto sugieren que la absorción del PF es más lenta que la del filgrastim. La absorción de grandes moléculas hidrofílicas (por ejemplo, proteínas) tendría lugar, esencialmente, en el sistema linfático, ya que las uniones entre las células endoteliales de los capilares son muy firmes y no permiten el pasaje de moléculas con estas características. Por lo tanto, el sistema linfático pasa a cumplir un papel decisivo en la absorción de moléculas de alto peso molecular (> 16 kDA), administradas por vía subcutánea. La absorción linfática es mucho más lenta que la que sucede por vía sanguínea. La pegilación no modifica el punto isoeléctrico de la proteína, de forma tal que las diferencias en la absorción entre el filgrastim y el PF obedecen, casi exclusivamente, a los distintos pesos moleculares. La absorción más lenta y las diferencias en la depuración del PF mediada por los neutrófilos contribuyen al efecto sostenido y a la posibilidad de administración una única vez por ciclo de quimioterapia, cada 2 a 3 semanas.

Como se mencionó, la depuración del filgrastim depende de los riñones, de los neutrófilos y de los precursores de los neutrófilos; en cambio, el PF prácticamente no se elimina por vía renal. La magnitud de la neutropenia influye decisivamente en la depuración del PF, en los enfermos que reciben diversos esquemas de quimioterapia.

Modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos que avalan el esquema terapéutico con PF

En un modelo farmacocinético, la depuración del PF mediada por los neutrófilos se expresó como una función Michaelis-Menten, en la cual la velocidad máxima de eliminación es proporcional al RAN en sangre periférica. De esta forma, los cambios en el RAN permiten un circuito de retroalimentación en términos de la depuración del PF, en concordancia con el modelo de disposición farmacológica mediado por la farmacodinámica. Los resultados confirmaron la eficacia de una única inyección de PF por ciclo de quimioterapia.

En pacientes con CPCNP tratados con 100 o con 300 µg/kg de PF, el perfil del RAN luego de la quimioterapia fue casi idéntico. Igualmente, un trabajo en fase II en enfermas con cáncer de mama sugirió que una única dosis de PF de 100 µg/kg se asocia con el mismo efecto en términos de la recuperación del recuento de los neutrófilos que la administración diaria de 5 µg/kg de filgrastim. Las observaciones se confirmaron en un estudio en fase III, en el cual las inyecciones de 100 µg/kg de PF por ciclo de quimioterapia fueron seguras y tan eficaces como el tratamiento con 11 aplicaciones diarias de de 5 µg/kg de filgrastim en la reducción de la neutropenia y de sus complicaciones. Otros trabajos confirmaron la utilidad del PF en dosis de 100 µg/kg. Sin embargo, con la finalidad de facilitar la dosificación se determinó la dosis fija equivalente a la de 100 µg/kg, correspondiente a 6 mg. La eficacia de dicha dosis se confirmó en un estudio en fase III en pacientes con cáncer de mama y en un trabajo en fase II en enfermos con linfoma no-Hodgkin. Más aún, no se encontraron diferencias significativas en la eficacia en los enfermos con obesidad o con peso por debajo del normal.

El PF se ha utilizado, también, en sujetos que reciben quimioterapia de dosis densa (misma dosis en intervalos más cortos). Los resultados en conjunto indican que el PF es seguro y eficaz en los enfermos con leucemia mieloide aguda, con CPCNP, con cáncer de pulmón de células pequeñas, con linfoma y con cáncer de mama tratados de esta forma. En ningún caso se observó una concentración del PF > 2 ng/ml ni leucocitosis más allá del día 12. Por lo tanto, el siguiente ciclo de quimioterapia pudo administrarse 12 días después de la aplicación de PF. Diversos estudios en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas, con linfoma no Hodgkin agresivo de células B y con linfoma Hodgkin evaluaron la eficacia y la seguridad del PF (6 mg, 24 horas después de la quimioterapia) cada 14 días, durante 6 a 8 ciclos de terapia antineoplásica. En todos los trabajos mencionados, la concentración del PF el día correspondiente al nuevo ciclo de quimioterapia estuvo en el espectro subterapéutico.

Conclusiones

El PF estimula la producción de neutrófilos y de precursores de los neutrófilos; dichas células son las que regulan la disminución de los niveles séricos del fármaco, ya que los riñones tienen un papel insignificante en la depuración del PF. Los autores concluyen que, aunque el PF se asocia con la misma eficacia y seguridad que el filgrastim, tiene la ventaja de que se lo puede administrar una única vez por ciclo de quimioterapia.

Especialidad: Bibliografía - Oncología