Revisan las Opciones Terapéuticas de la Colangitis Esclerosante Primaria en los Niños

• AUTOR : Ibrahim SH, Lindor KD
• TITULO ORIGINAL : Current Management of Primary Sclerosing Cholangitis in Pediatric Patients
• CITA : Pediatric Drugs 13(2):87-95, Abr 2011
• MICRO : La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad colestática crónica, por lo general asociada con enfermedades inflamatorias del intestino. El tratamiento está destinado a controlar los síntomas y evitar las complicaciones. Ningún fármaco disponible modifica los antecedentes naturales de la enfermedad.

Introducción

La colestasis crónica es el trastorno patognomónico de la colangitis esclerosante primaria (CEP), una enfermedad biliar muy infrecuente que puede ocasionar cirrosis biliar. Diversos trabajos han comunicado casos de CEP en la población pediátrica. La mayoría de los niños con CEP tiene compromiso predominante de los conductos biliares intrahepáticos. En comparación con la CEP en adultos, en los niños la enfermedad frecuentemente se asocia con hepatitis autoinmunitaria. Los objetivos del tratamiento incluyen mejorar la colestasis y el pronóstico y modificar el curso de la enfermedad.

El ácido ursodeoxicólico, en dosis de 13 mg/kg/día a 15 mg/kg/día, es eficaz en los pacientes con CEP. Aunque puede asociarse con mejoría de la función hepática, no retrasa el curso de la enfermedad ni prolonga la supervivencia. Además, el fármaco en dosis elevadas puede ocasionar efectos adversos graves. Cuando la CEP obedece a mecanismos autoinmunitarios, los agentes inmunosupresores pueden ser de ayuda. Aunque la mayoría de los tratamientos permite reducir las complicaciones asociadas con la CEP (estrecheces, prurito, deficiencias nutricionales y colangitis), no modifica los factores causales. El trasplante de hígado, en cambio, es la única estrategia terapéutica posible para los pacientes con insuficiencia hepática terminal. El índice de recurrencia, empero, es del 20% al 37%. Después del diagnóstico, la mediana de la supervivencia en los niños con CEP es de 12.7 años.

En la presente revisión, los autores analizaron las posibles opciones terapéuticas para la CEP en los niños a partir de una búsqueda bibliográfica en PubMed.

Epidemiología

Un estudio epidemiológico realizado en los EE.UU. comunicó 22 nuevos casos de CEP entre 1976 y 2000, con una incidencia estimada ajustada por edad de 1.25 por 100 000 personas/años en los varones y de 0.54 por 100 000 personas/años en las mujeres. En 2000, la prevalencia de la CEP fue de 20.9 por 100 000 hombres y de 6.3 por 100 000 mujeres. El trabajo también sugirió un aumento de la frecuencia de la CEP con el transcurso del tiempo.

La CEP es relativamente infrecuente en los niños. Una investigación de Calgary, Canadá, reveló un índice de CEP en los niños de 0.23 por 100 000 personas/años en comparación con 1.11 por 100 000 personas/años en los sujetos adultos. La mayor frecuencia de la enfermedad en los últimos años podría ser secundaria al mejor rastreo de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). En los niños, la CEP es más común en los varones; en el 33% al 81% de los casos se asocia con EII, sobre todo, colitis ulcerosa.

Etiopatogenia de la CEP

Si bien los mecanismos etiopatogénicos en la CEP no se conocen, los trastornos inmunitarios desempeñarían un papel decisivo en el inicio de la enfermedad. La bacteriemia del sistema portal y la infección crónica de los conductos biliares también podrían estar involucradas.

Diagnóstico

Los criterios diagnósticos de la CEP en los niños son similares a los que se aplican en la población adulta. En todos los casos deben excluirse las posibles causas de colangitis secundaria, entre ellas, histiocitosis de las células de Langerhans, inmunodeficiencias primarias y secundarias y fibrosis quística. La colangitis esclerosante neonatal se considera una enfermedad separada.

Muchos pacientes con CEP no presentan síntomas; en estos casos, el diagnóstico suele efectuarse en forma accidental cuando se detecta colestasis persistente. Rara vez los pacientes con CEP refieren fatiga, prurito e ictericia. La colangitis se sospecha en presencia de dolor en el hipocondrio derecho, hiperbilirrubinemia directa y fiebre. La CEP puede asociarse con trastornos del crecimiento y con retraso puberal. La ictericia, la hepatomegalia y la esplenomegalia son los hallazgos físicos más comunes.

El crecimiento óseo complica la interpretación de la elevación de la fosfatasa alcalina en los niños. En la población pediátrica, el aumento de los niveles de la gamma-glutamil-transpeptidasa es un marcador más sensible de enfermedad biliar. Las transaminasas pueden ser más altas en los niños con CEP, respecto de los adultos, y aproximadamente la mitad de los pacientes tiene incremento de la bilirrubina. En los pacientes con CEP avanzada, hay hipoalbuminemia y prolongación del tiempo de protrombina.

Los estudios radiológicos revelan estrecheces y dilataciones multifocales de la vía biliar intrahepática o extrahepática. La ecografía abdominal no es suficientemente sensible, pero puede detectar engrosamiento de la pared de los conductos biliares o dilataciones focales.

La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) fue, durante mucho tiempo, el procedimiento diagnóstico estándar. En cambio, en la actualidad, la colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) es el estudio de elección porque no es invasivo, no requiere radiación y no se asocia con aumento del riesgo de pancreatitis, como ocurre con la CPRE. La CPRM se asocia con una sensibilidad y precisión diagnóstica del 84%. El estudio puede dar resultados falsos negativos en los pacientes con CEP en estadios precoces.

El estudio histopatológico muestra fibrosis periductal concéntrica (en capas de cebolla) y edema. La biopsia hepática es fundamental en la valoración de la posible colangitis esclerosante autoinmunitaria (en los pacientes con niveles muy elevados de aminotransferasas, de anticuerpos antinucleares o contra el músculo liso y con hipergammaglobulinemia). En la mayoría de los casos, la enfermedad se diagnostica accidentalmente en estadios avanzados.

Tratamiento clínico

Acido ursodeoxicólico

Se asocia con mejoría de los parámetros bioquímicos de colestasis, pero no modifica el curso de la enfermedad. Ejerce efectos inmunomoduladores y antiapoptóticos y estimula la secreción hepática de los ácidos biliares, el flujo biliar y la formación de micelas. El fármaco disminuye los niveles de los ácidos biliares endógenos hidrofóbicos y aumenta el porcentaje de ácidos biliares hidrofílicos no tóxicos.

Un amplio estudio multicéntrico en adultos con CEP, tratados con 10 mg/kg/día a 15 mg/kg/día, reveló mejoría de las enzimas hepáticas, pero no de la sintomatología. El tratamiento tampoco retrasó la progresión de la enfermedad ni prolongó la supervivencia. Aunque en un trabajo en niños la administración de ácido ursodeoxicólico en dosis de 17 mg/kg se asoció con mejoría en los parámetros bioquímicos sin efectos adversos, la terapia sólo se prolongó por 20 meses y, por el momento, se desconocen los efectos a largo plazo. Un metanálisis Cochrane de 2002 confirmó el beneficio bioquímico asociado con el medicamento, pero no estableció conclusiones firmes en términos de la evolución.

En un estudio en 150 pacientes adultos, la administración de 28 mg/kg/día a 30 mg/kg/día de ácido ursodeoxicólico debió interrumpirse prematuramente por efectos adversos graves, especialmente en los pacientes con CEP avanzada. Por lo tanto, las dosis superiores a los 20 mg/kg/día en los niños deberían utilizarse con mucho cuidado.

Antibióticos

Al menos 2 trabajos refirieron efectos favorables con el uso de antibióticos en los pacientes con CEP. En una investigación, 14 niños con EII y CEP recibieron vancomicina en dosis inicial de 50 mg/kg/día durante 4 a 56 meses. Todos los pacientes tuvieron mejoría clínica y bioquímica. El beneficio, sin embargo, fue menor en los pacientes con cirrosis. Las manifestaciones aparecieron nuevamente una vez que el tratamiento se interrumpió. Según los autores del estudio, el efecto favorable de la vancomicina podría estar asociado con los efectos antimicrobianos contra algún organismo gastrointestinal no identificado por el momento y, tal vez, con la modificación de la respuesta inmunológica innata y adaptativa en el tracto hepatobiliar.

En un estudio reciente, la administración de 100 mg de minociclina por vía oral, dos veces por día, en 16 pacientes adultos durante un año se asoció con reducciones significativas de los niveles de la fosfatasa alcalina y con mejoría de la escala de riesgo de la Mayo Clinic. El beneficio podría ser atribuible a los efectos antiinflamatorios y antiapoptóticos de la minociclina. El fármaco, sin embargo, no debería utilizarse en pacientes de menos de 8 años.

La combinación de metronidazol (600 mg a 800 mg diarios) más ácido ursodeoxicólico en pacientes adultos con CEP se asoció con mejoría clínica y de la fosfatasa alcalina. No obstante, no modificó la evolución de la enfermedad.

Fármacos inmunosupresores y antifibróticos

Los niños con CEP responden a los agentes inmunosupresores cuando en la histología se observa hepatitis de interfase, cuando los niveles de la IgG están elevados y cuando se detectan autoanticuerpos. En estos casos, el esquema estándar consiste en corticoides en combinación con azatioprina.

En un ensayo, el tratamiento con 0.05 mg/kg de tacrolimús dos veces por día durante un año en adultos con CEP fue mal tolerado, y sólo el 50% de los pacientes pudo completar el protocolo. Aun así, se comprobó una reducción significativa de los niveles de la fosfatasa alcalina y de la alanina aminotransferasa. El micofenolato mofetil no se asoció con beneficios importantes en 30 sujetos adultos con CEP y el metotrexato y el infliximab tampoco fueron útiles en estos pacientes.

En cambio, en los modelos murinos, la pentoxifilina, un supresor del factor de necrosis tumoral alfa que ejerce efectos antifibróticos, evitó y revirtió las lesiones hepatobiliares. El beneficio, sin embargo, no se confirmó en un estudio piloto en adultos con CEP.

Tratamiento de la hipertensión portal

Los pacientes con CEP avanzada deben ser evaluados por endoscopia para detectar várices esofágicas. En estos casos, los betabloqueantes son los fármacos de primera línea para evitar la hemorragia digestiva; el propranolol también reduciría la circulación colateral. La dosis en los niños es de 0.6 mg/kg/día a 8 mg/kg/día, divididos en dos a cuatro dosis. El bloqueo cardíaco, el agravamiento del asma y la supresión de la respuesta fisiológica a la hipoglucemia son los principales efectos adversos de estos agentes. En los pacientes con várices de alto riesgo puede realizarse la ligadura endoscópica de éstas como profilaxis.

Fármacos para aliviar el prurito

Los antihistamínicos, la rifampicina, el fenobarbital, los antagonistas opioides, las resinas de unión a los ácidos biliares y el ácido ursodeoxicólico pueden mejorar el prurito. Sin embargo, los antihistamínicos solos no son eficaces para controlar el prurito asociado con la colestasis. La colestiramina y el ácido ursodeoxicólico son los agentes de primera línea y son eficaces en los niños con prurito por colestasis. La mejoría por lo general se observa en el transcurso de las 2 primeras semanas que siguen al inicio de la terapia con colestiramina. El colestipol y el colesevelam parecen ser mejor tolerados que la colestiramina. En los niños, la dosis de la colestiramina es de 240 mg/kg en tres dosis. La constipación, las molestias abdominales y la mala absorción de las grasas son los efectos adversos asociados con el uso de la colestiramina. La droga puede interferir con la absorción de otros fármacos, de manera tal que debe ingerirse con un intervalo de 4 horas. Debido a su gusto desagradable, las resinas de unión a los ácidos biliares son mal toleradas por los niños.

Los antagonistas opioides (naloxona, naltrexona, nalmefeno) se utilizan para el tratamiento del prurito en los adultos con CEP; la naloxona sólo está disponible para uso por vía intravenosa. La naltrexona y el nalmefeno pueden administrarse por vía oral y tienen una vida media más prolongada respecto de la naloxona. Un grupo refirió muy buenos resultados con la naltrexona (25 mg dos veces por día) en un niño de 17 meses con atresia biliar congénita y prurito generalizado refractario al tratamiento con antihistamínicos, corticoides tópicos, colestiramina y rifampicina. La naltrexona fue bien tolerada; el prurito mejoró después de 2 meses de terapia. Las náuseas y la cefalea son los efectos adversos más comunes asociados con los antagonistas opioides.

En varios estudios en niños, el ácido ursodeoxicólico en dosis de 15 mg/kg/día a 20 mg/kg/día fue eficaz y bien tolerado. El beneficio fue más notable en los pacientes con colestasis intrahepática. La diarrea es el efecto adverso más común.

El fenobarbital es un anticonvulsivante que puede mejorar el prurito por mecanismos que todavía no se conocen con exactitud. Sin embargo, es posible que el beneficio obedezca a la inducción de las enzimas hepáticas microsomales con aumento de la conjugación y de la excreción de la bilirrubina. En los niños, el fenobarbital se utiliza en dosis de 10 mg/kg/día. El tratamiento debe comenzar con dosis más bajas para reducir la incidencia de somnolencia; la depresión respiratoria es un efecto adverso grave.

En un estudio en niños con colestasis crónica y prurito grave, la rifampicina en dosis de 10 mg/kg/día durante 18 meses en promedio se asoció con mejoría del prurito: la rifampicina es el único fármaco útil para el tratamiento de la colestasis extrahepática. La anemia hemolítica, la insuficiencia renal, la púrpura trombocitopénica y la hepatotoxicidad son efectos adversos de este fármaco.

Los inhibidores de la recaptación de la serotonina (eficaces en los adultos) y los antagonistas de los leucotrienos (que inhiben la liberación de histamina por las células cebadas) representan estrategias de terapia aún en investigación.

Aporte de vitaminas liposolubles

Los niveles de las vitaminas D, A y E y el rango internacional normalizado (RIN) deben evaluarse en forma regular; en caso de deficiencia, se deben indicar los suplementos necesarios. En los pacientes con CEP, ictericia y RIN prolongado se recomienda la administración de vitamina K por vía intramuscular. La osteodistrofia hepática es una complicación posible en los pacientes con CEP. Se deben realizar controles periódicos del calcio, el magnesio, el fósforo y de la hormona paratiroidea. En los niños, el tratamiento con bisfosfonatos es discutible.

Tratamiento de la colangitis

La colangitis es una complicación de la CEP. En la colangitis aguda, se utilizan antibióticos de amplio espectro: cefalosporinas de tercera generación en combinación con un aminoglucósido y con fármacos contra los gérmenes anaeróbicos durante 21 días. La trimetoprima (4 mg/kg/día) en combinación con el sulfametoxazol (20 mg/kg/día) o la neomicina (25 mg/kg/día) pueden utilizarse como profilaxis para evitar la colangitis recurrente.

Tratamiento quirúrgico. Conclusiones

La cirugía tiene por objetivo mejorar las estrecheces, aliviar la obstrucción biliar y evitar la colangitis recurrente. Las terapias endoscópicas aparentan ser seguras en los niños y se asocian con mejoría significativa de los síntomas y mayor supervivencia libre de trasplante. La colangitis y la pancreatitis son las complicaciones más comunes. El trasplante hepático es el tratamiento definitivo para los pacientes con CEP avanzada.

Ninguno de los fármacos disponibles a la fecha modifica la historia natural de la CEP. Se requieren más estudios para confirmar la eficacia y la seguridad del tratamiento prolongado con antibióticos. Aunque la CEP en los niños tiene características especiales, la mayor parte de la información se obtuvo a partir de los estudios en adultos. Por ejemplo, la CEP en los niños se asocia muy frecuentemente con colangitis esclerosante autoinmunitaria, con aumento importante y precoz de las transaminasas y con otras enfermedades hereditarias (fibrosis quística). En cambio, los expertos concluyen que el colangiocarcinoma es muy raro en los niños con CEP.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría