Revisan las Opciones Terapéuticas para los Pacientes con Vejiga Hiperactiva

• AUTOR : Ubee S, Manikandan R, Singh G
• TITULO ORIGINAL : Medical Management of Overactive Bladder
• CITA : Indian Journal of Urology 26(2):270-278, Abr 2010
• MICRO : El síndrome de la vejiga hiperactiva es muy frecuente, con una incidencia del 12% al 17%. El trastorno ocasiona un deterioro significativo de la calidad de vida. Las medidas generales y los antimuscarínicos representan estrategias útiles para el tratamiento de la enfermedad.

Introducción

La urgencia urinaria, con incontinencia de urgencia o sin ella, la mayor frecuencia miccional y la nocturia son los síntomas que caracterizan a la vejiga hiperactiva (VH). En Europa, la incidencia estimada del síndrome es del 12% al 17%; en los Estados Unidos, el National Overactive Bladder Evaluation (NOBLE) refirió una frecuencia del 17%. Por el contrario, en Asia, el trastorno es mucho más común. La incidencia es mayor en las personas de edad avanzada.

Los síntomas del tracto urinario inferior y la incontinencia de urgencia ocasionan un deterioro importante de la calidad de vida. Aunque la etiología de la VH se desconoce, se considera que participan mecanismos neurogénicos y miogénicos. En alrededor del 75% de los enfermos, los síntomas de la VH obedecen a la actividad idiopática del detrusor; en el resto de los pacientes, la VH es secundaria a enfermedades neurológicas, a la obstrucción al flujo de salida vesical y a trastornos intrínsecos de la vejiga y del piso pelviano.

Estrategia de valoración y de evolución

Los profesionales tienden a subestimar las consecuencias sintomáticas de la VH; por este motivo, las valoraciones objetivas tienen un papel primordial en el abordaje diagnóstico. Los cuestionarios de calidad de vida, específicos para la enfermedad, son instrumentos importantes para conocer las consecuencias del síndrome sobre las actividades cotidianas. Las planillas diarias de registro de las características miccionales también son útiles, mientras que los estudios del flujo urinario son esenciales para conocer en forma objetiva los parámetros urodinámicos.

Tratamiento inicial. Recomendaciones

El tratamiento no quirúrgico incluye modificaciones nutricionales y del estilo de vida y el entrenamiento de los músculos del piso pelviano, ocasionalmente en combinación con la retroalimentación. Los antimuscarínicos representan la opción farmacológica de primera línea.

Medidas generales

Según los resultados de los estudios epidemiológicos, la reducción de la ingesta de alimentos ácidos, de alcohol y de cafeína se asociaría con una mejoría de la continencia urinaria. Sin embargo, en un trabajo en 4 000 hombres, el alcohol tuvo un efecto protector y sólo la ingesta de papa agravó los síntomas. En un estudio en 6 424 mujeres, en cambio, el alcohol no se asoció con efectos importantes; el tabaquismo y la obesidad se vincularon con la VH. Los resultados en relación con la ingesta de cafeína no son concluyentes.

Aunque muchos pacientes limitan el consumo de líquidos con la intención de reducir los episodios de incontinencia, los autores recuerdan que la deshidratación y la orina concentrada son irritantes vesicales. Aún así, la disminución del consumo de líquidos por la noche podría ser beneficiosa para reducir la incontinencia nocturna.

Entrenamiento vesical

El objetivo principal de esta estrategia terapéutica es que el cerebro «aprenda» a ignorar las señales que surgen en el músculo detrusor. Se considera que la urgencia urinaria es el primer trastorno, seguido de trastornos en la frecuencia. En la medida que el ciclo patológico progresa, la capacidad vesical se reduce, una situación que puede a su vez generar hiperactividad del detrusor.

En este contexto, es útil la información que el paciente recoge en las planillas sintomáticas durante al menos 4 días. Los datos son utilizados para modificar los hábitos con la finalidad de aumentar la capacidad vesical. En un estudio, el entrenamiento vesical se acompañó de una reducción del 57% en los episodios de incontinencia; sin embargo, los parámetros urodinámicos no mejoraron objetivamente.

Los ejercicios de los músculos del piso pelviano, originalmente descritos para el tratamiento de la incontinencia por estrés, también podrían ser de utilidad para disminuir los episodios de incontinencia de urgencia. En un estudio en 197 mujeres, las pacientes asignadas a ejercitación del piso pelviano en combinación con retroalimentación tuvieron una reducción del 80.7% de los episodios de incontinencia; la disminución fue del 68.5% y del 39.4% en las enfermas que recibieron tratamiento médico y placebo, respectivamente. Según un metanálisis Cochrane, la ejercitación de los músculos del piso pelviano representa una estrategia de primera línea para los enfermos con incontinencia urinaria. La retroalimentación, señalan los autores, permite que durante el entrenamiento muscular se ejerciten los músculos adecuados.

Tratamiento farmacológico

Los antimuscarínicos representan los fármacos de elección para el tratamiento de la VH; numerosos estudios clínicos controlados y un metanálisis reciente confirmaron la superioridad de estos agentes respecto del placebo. Sin embargo, dichos medicamentos se asocian con efectos adversos significativos que complican la continuidad de la terapia.

La acetilcolina actúa sobre los receptores muscarínicos de las células del detrusor y es el principal neurotransmisor involucrado en la contracción muscular. Hasta la fecha se identificaron 5 subtipos de receptores muscarínicos, codificados por diferentes genes. En el músculo detrusor de los seres humanos predominan los subtipos M2 y M3; este último es el más importante para la contracción del detrusor. Se considera que los antimuscarínicos reducen la actividad espontánea del detrusor en reposo; como consecuencia, la frecuencia y la intensidad de las contracciones disminuyen.

Los antimuscarínicos que se utilizan en el tratamiento de la VH incluyen la oxibutinina y los nuevos agentes: propiverina, tolterodina, trospio, solifenacina y darifenacina, todos ellos con eficacia comprobada en el tratamiento de la VH. Estos preparados se comercializan en fórmulas de liberación inmediata (LI), de liberación prolongada (LP) o en parches transdérmicos. Los preparados de LP se asocian con concentraciones sostenidas durante 24 horas. La oxibutinina administrada por vía transdérmica ocasiona menos efectos adversos ya que se evita el metabolismo hepático y gastrointestinal y se genera una menor cantidad de N-desetiloxibutinina, el metabolito aparentemente involucrado en la toxicidad. La afinidad por los diferentes subtipos de los receptores muscarínicos difiere según el fármaco. La farmacocinética de los antimuscarínicos varía sustancialmente.

Eficacia clínica de los antimuscarínicos. Numerosos estudios clínicos aleatorizados y a doble ciego confirmaron la eficacia clínica de los antimuscarínicos en los pacientes con VH. En una revisión de 32 estudios clínicos controlados realizados entre 1966 y 2002, los pacientes tratados con dichos agentes presentaron una diferencia media ponderada (DMP) respecto del placebo de 0.56 en términos de los episodios de incontinencia y de 0.59 en la modificación de las micciones en 24 horas. Los cambios en la capacidad cistométrica máxima también favorecieron a los antimuscarínicos.

En una revisión sistemática se valoró la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de los agentes antimuscarínicos en los enfermos con VH. También se analizaron los efectos del tratamiento sobre la calidad de vida. Los datos globales de 56 trabajos a doble ciego, controlados con placebo y con otros agentes revelaron beneficios significativos respecto del placebo en los episodios de incontinencia en 24 horas con la oxibutinina de LI, con la oxibutinina por vía transdérmica, con la solifenacina, con la tolterodina de LI y con la tolterodina de LP. En relación con la frecuencia miccional en 24 horas se observaron mejorías importantes respecto del placebo con la oxibutinina por vía transdérmica, con la solifenacina, con la tolterodina de LI y con la tolterodina de LP.

Los cambios en los episodios de urgencia en 24 horas favorecieron significativamente a la solifenacina y a la tolterodina de LP. El volumen por micción mejoró considerablemente con la oxibutinina de LI, con la oxibutinina por vía transdérmica, con la solifenacina y con la tolterodina de LI y de LP. El riesgo relativo (RR) de recuperar la continencia fue significativo para la oxibutinina de LI, para la oxibutinina por vía transdérmica, para la tolterodina de LP y para el trospio.

En conjunto, los resultados sugieren que, en comparación con el placebo, los enfermos tratados con antimuscarínicos tienen el doble de probabilidad de recuperar la continencia urinaria. Algunos agentes también se han asociado con una mejoría significativa de la calidad de vida.

Los hallazgos de 24 estudios controlados sugieren que los enfermos tratados con 5 o 10 mg diarios de solifenacina tienen menos episodios de urgencia urinaria en comparación con los pacientes que reciben tolterodina de LI en dosis de 4 mg/día. La solifenacina (10 mg/día) también se asoció con una reducción de los episodios miccionales en 24 horas respecto de la tolterodina de LI en dosis de 4 mg/día. La oxibutinina de LP mejoró más los episodios de incontinencia por semana y se asoció con índices más altos de continencia que la tolterodina de LP. Los sujetos que recibieron 15 mg diarios de oxibutinina de LI o solifenacina en dosis de 5 y de 10 mg diarios presentaron una disminución del volumen miccional, en comparación con los enfermos tratados con tolterodina de LI en dosis de 4 mg/día.

La fesoterodina es un nuevo agente no selectivo que actúa como un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos. Es una prodroga que se metaboliza a 5-hidroximetil tolterodina. En los estudios de fase II y III, la fesoterodina fue eficaz en el tratamiento de los enfermos con VH que no tuvieron una respuesta satisfactoria a la tolterodina.

Efectos adversos. Los pacientes tratados con oxibutinina, tolterodina, trospio, propiverina, darifenacina y solifenacina suelen referir sequedad bucal, constipación, cefaleas y visión borrosa. La incidencia de sequedad bucal fue del 17% al 97% con la oxibutinina de LI; del 23% al 68% con la oxibutinina de LP; del 4% al 39% con la oxibutinina transdérmica; del 20% al 47% con la propiverina de LI; del 22% con la propiverina de LP; del 8% al 50% con la tolterodina de LI; del 7% al 34% con la tolterodina de LP; del 3% al 41% con el trospio; del 8% al 30% con la solifenacina y del 18% al 31% con la darifenacina.

La oxibutinina de LI se asocia con mayor frecuencia con sequedad bucal en comparación con la oxibutinina de LP, con la oxibutinina transdérmica, con la propiverina de LI, con la tolterodina de LI y de LP y con el trospio. En comparación con el placebo, el RR de sequedad bucal fue significativamente más alto en los enfermos que recibieron antimuscarínicos; las excepciones incluyeron a la oxibutinina de LI en dosis bajas, a la oxibutinina por vía transdérmica y a la propiverina de LI.

Otros efectos adversos incluyen la visión borrosa (referidos con la oxibutinina de LI, propiverina de LI y solifenacina), la constipación (con la darifenacina, solifenacina y trospio), la dispepsia (con la darifenacina y con la oxibutinina de LI), el eritema y el prurito (con la oxibutinina transdérmica) y la retención urinaria (con la oxibutinina de LI). La solifenacina (10 mg/día) se asocia con una mayor incidencia de trastornos de la visión en comparación con la tolterodina de LI en dosis de 4 mg diarios, mientras que el riesgo de constipación es menor con la oxibutinina transdérmica. Para los efectos adversos que aparecen con una baja frecuencia es difícil realizar comparaciones válidas.

Diversos trabajos sugirieron un aumento del riesgo de efectos adversos cardiovasculares (aumento de la frecuencia cardíaca, prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular polimórfica) en asociación con el uso de antimuscarínicos. No obstante, cuando se los utiliza en las dosis recomendadas serían seguros.

Las interrupciones del tratamiento por efectos adversos son infrecuentes; la incidencia es semejante a la que se registra en los sujetos asignados a placebo. Sin embargo, en un metanálisis, el RR de interrupciones de la terapia fue significativamente más alto en los sujetos tratados con oxibutinina de LI; en cambio, la probabilidad de abandono del tratamiento fue considerablemente menor con la tolterodina de LP respecto del placebo.

En la práctica, cuando un paciente interrumpe el uso de un antimuscarínico por efectos adversos es válido probar con otro agente.

Antimuscarínicos en situaciones especiales. En teoría, estos fármacos podrían comprometer la contractilidad del detrusor y ocasionar retención urinaria en los pacientes con síntomas de VH secundarios a la obstrucción del flujo de salida vesical. Sin embargo, en un trabajo no se registraron episodios de obstrucción urinaria entre los pacientes que recibieron tamsulosina o tamsulosina en combinación con tolterodina. La complicación tampoco se observó en otro estudio en 222 hombres tratados con tolterodina, 2 mg dos veces/día. Los parámetros urodinámicos fueron semejantes en el grupo de tratamiento activo y en el grupo control.

Un estudio reciente analizó la eficacia de la tolterodina de LP o de la tamsulosina (un antagonista alfa 1) en 879 pacientes con VH e hipertrofia prostática benigna. El 80% de los enfermos tratados con ambos fármacos, el 71% de los asignados a la tamsulosina, el 65% de los sujetos que recibieron tolterodina de LP y del 62% de los individuos del grupo placebo refirieron una mejoría sintomática. En comparación con el placebo, la terapia combinada se asoció con beneficios significativos en las diversas variables vesicales y en la calidad de vida. La información en conjunto sugiere que la incidencia de retención urinaria aguda en los enfermos con obstrucción del flujo de salida vesical es baja.

Los antimuscarínicos pueden comprometer la función cognitiva en los sujetos de edad avanzada; el trospio y la darifenacina serían particularmente seguros en este sentido. En cambio, la oxibutinina de LP parece asociarse con un mayor riesgo de trastornos de la memoria. Todavía no se estableció con precisión la posible relación entre la aparición de alucinaciones y el tratamiento con tolterodina.

La propiverina es una de las pocas drogas recomendadas para el tratamiento de la hiperactividad del detrusor por la International Consultation on Incontinence. El fármaco ejerce efectos antimuscarínicos y sobre la homeostasis del calcio. En un estudio, este fármaco fue seguro y eficaz en los enfermos con vejiga neuropática.

En un trabajo, el trospio en dosis de 20 mg dos veces/día fue superior al placebo en 61 enfermos con daño medular e hiperreflexia del detrusor. En la actualidad, sólo la propiverina y el trospio están aprobados para el tratamiento de la VH en los pacientes con vejiga neuropática.

Perspectivas futuras. Conclusiones

Los nuevos agentes en investigación incluyen los agonistas adrenérgicos alfa 3, los antagonistas purinérgicos, los inhibidores de la fosfodiesterasa, los antagonistas de los receptores de la neuroquinina 1 y los inhibidores de la Rho-quinasa.

La VH es un síndrome muy frecuente, a cualquier edad; el trastorno ocasiona un deterioro significativo de la calidad de vida. Las medidas generales y el uso de antimuscarínicos representan las principales estrategias terapéuticas en estos pacientes. La eficacia y la seguridad difieren de un agente a otro de manera tal que la selección debe ser individualizada, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Urología