Revisan las Propiedades Farmacológicas del Cabazitaxel, un Nuevo Agente Antineoplásico

• AUTOR : Villanueva C, Bazan F, Pivot X y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Cabazitaxel: A Novel Microtubule Inhibitor
• CITA : Drugs 71(10):1251-1258, 2011
• MICRO : El cabazitaxel es un nuevo agente antitumoral destinado a eludir los mecanismos de resistencia de las células neoplásicas a los agentes convencionales, incluso los taxanos. Los resultados de los estudios motivaron la aprobación del cabazitaxel en Norteamérica y Europa para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico, resistente a la privación de andrógenos.

Introducción

La terapia de primera línea del cáncer de mama, de próstata, de ovarios, de pulmón y de cabeza y cuello consiste en esquemas a base de taxanos, como monoterapia o como terapia combinada. Sin embargo, la resistencia natural o adquirida a los taxanos es común en muchos tumores. Por este motivo, en los últimos años, la industria farmacéutica se dedicó a crear nuevos fármacos antitumorales con un mecanismo similar de acción, no asociados con resistencia. El larotaxel y el cabazitaxel son algunos ejemplos; ambos comparten el mecanismo de acción de los taxanos: estabilización de los microtúbulos frente a la despolimerización inducida por el frío. In vitro, ambos agentes se asocian con actividad citotóxica importante, en líneas tumorales resistentes a los taxanos.

El cabazitaxel es un taxoide que se obtiene a partir de las hojas de los tejos (especies de Taxus). En un modelo preclínico, el cabazitaxel se vinculó con una mayor penetración en el sistema nervioso central, en comparación con el docetaxel y el paclitaxel. En la presente revisión, los autores resumen los hallazgos obtenidos con el cabazitaxel en estudios preclínicos y clínicos.

Cabazitaxel en modelos animales preclínicos

En diversas líneas celulares (de leucemia murina, de leucemia humana, de carcinoma epidermoide humano y de cáncer de mama humano), el cabazitaxel se asoció con actividad antitumoral importante, similar a la del docetaxel. Incluso, el cabazitaxel fue más eficaz que el docetaxel en líneas tumorales que expresaron el fenotipo de resistencia a múltiples fármacos (glicoproteína [Gp]-P). Asimismo, los estudios en ratones con xenoinjertos de tumores humanos mostraron resultados muy alentadores. Los autores señalan que los taxanos originales, paclitaxel y docetaxel, tienen una afinidad importante por la Gp-P, de manera tal que atraviesan poco la barrera hematoencefálica. Por el contrario, el cabazitaxel penetra bien en el sistema nervioso central; debido a la escasa afinidad del fármaco por la Gp-P, el mecanismo de eflujo se satura con concentraciones relativamente bajas. Los modelos de glioblastoma confirmaron estas observaciones. 

Estudios de fase I con cabazitaxel

En un trabajo en fase I, el cabazitaxel se administró en infusión intravenosa de una hora, cada 3 semanas. La neutropenia fue el principal efecto adverso que complicó la terapia. La dosis máxima tolerada fue de 25 mg/m2, con la cual el 79% de los cursos se asociaron con neutropenia grado 1 o 2. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la neutropenia grave fue de corta duración (grado 4 durante más de 5 días solo en el 11% de los cursos de tratamiento). La frecuencia de la neutropenia febril fue del 5%. La administración de 20 mg/m2 no se acompañó de neutropenia grado 4 o mayor, y la anemia y trombocitopenia sucedieron muy infrecuentemente. Si bien los efectos adversos gastrointestinales (diarrea, náuseas y vómitos) fueron comunes, en su mayoría fueron de intensidad leve a moderada y se controlaron bien con las estrategias convencionales.

El cabazitaxel se asocia con índices bajos de neurotoxicidad clínicamente relevante; de hecho, ningún paciente presentó neuropatía sensitiva grado 3. Además, la administración de múltiples dosis no se relacionó con neurotoxicidad acumulada. 

Farmacocinética del cabazitaxel

La farmacocinética se estudió en un ensayo en fase I, en el cual el fármaco se administró en forma aislada y en una investigación en fase I/II, en el cual se lo utilizó en combinación con capecitabina.

En el primer caso, la administración de 10 a 25 mg/m2 se acompañó de una farmacocinética proporcional a la dosis; la disminución de los niveles plasmáticos del fármaco tuvo lugar en tres fases: una fase rápida inicial, con una vida media de 2.6 minutos; una fase corta intermedia con una vida media de 1.3 horas; y una fase terminal prolongada, con una vida media plasmática de 77.3 horas. La depuración corporal total promedio fue de 54 l/h/m2, que representa el 61% del flujo sanguíneo hepático. El cabazitaxel tiene un amplio volumen de distribución (2 034 l/m2), un hallazgo que sugiere que la sustancia se distribuye bien en el espacio extravascular.

En el segundo estudio, la administración simultánea de cabazitaxel y capecitabina durante 14 días no se vinculó con modificaciones en la farmacocinética de ninguno de los antineoplásicos, de forma tal que no parecen existir interacciones importantes entre ambos fármacos. El cabazitaxel es metabolizado, fundamentalmente, por el sistema enzimático citocromo P450, especialmente por la CYP3A4/5 y, en menor medida, por la CYP2C8. Por lo tanto, el cabazitaxel puede interactuar in vivo con los sustratos de la CYP3A.

Perfil de toxicidad

En la mayoría de los estudios, se evaluó el perfil de toxicidad asociado con la administración de cabazitaxel en dosis de 20 y de 25 mg/m2 en infusión intravenosa de 1 hora, cada 3 semanas. El fármaco se estudió en un ensayo en fase I/II en combinación con capecitabina, en un estudio en fase II en pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) y en una investigación en fase III en sujetos con cáncer de próstata metastásico, resistente a la privación hormonal.

Efectos adversos hematológicos

En general, la leucopenia y la neutropenia se controlaron bien y en ningún estudio motivaron la reducción de la dosis o la interrupción de la terapia. El 64% al 82% de los enfermos presentó neutropenia grado 3 o 4; sin embargo, solo se observó neutropenia febril de grados 3 o 4 en el 3% de los pacientes. Igualmente, del 0% al 6% de los enfermos presentó infecciones en asociación con la neutropenia. Un único enfermo de los 421 sujetos tratados tuvo colitis asociada con la neutropenia.

En el Treatment of Hormone-Refractory Metastatic Prostate Cancer Previously Treated with a Taxotere-Containing Regimen (TROPIC), el 5% de los pacientes tratados con cabazitaxel falleció por causas no relacionadas con la enfermedad de base, en el transcurso de los 30 días posteriores a la última dosis. En el 2% de los casos, la muerte fue secundaria a la neutropenia y a sus complicaciones. La anemia, por lo general, fue de grados 1 o 2 y la trombocitopenia de grados 3 o 4 que se observó en el 0% al 4% de los enfermos.

Efectos adversos no hematológicos

La fatiga de grados 3 o 4 fue el efecto adverso no hematológico más frecuente, presente en el 3% al 5% de los pacientes. Otros efectos incluyeron las náuseas y los vómitos (0% a 2%) y la diarrea (1% a 6%). Se produjeron reacciones anafilácticas en menos del 4% de los pacientes. Aun así, se recomienda la premedicación con antagonistas de los receptores H1 y H2 de la histamina. Los inhibidores de los microtúbulos se asocian con neurotoxicidad importante; el cabazitaxel ocasionó neuropatía periférica grave (grados 3 o 4) en menos del 1% de los enfermos evaluados en la totalidad de los estudios. Las mialgias, artralgias, estomatitis, mucositis y edemas periféricos fueron efectos adversos muy infrecuentes y habitualmente leves, grados 1 a 2. El 33% de los pacientes presentó alopecia.

Estudio con cabazitaxel en enfermos con cáncer de próstata resistente a la castración

El tratamiento hormonal representa la primera opción de terapia para los pacientes con cáncer de próstata avanzado. Si bien la mayoría de los enfermos responde inicialmente bien, casi todos presentan en algún momento resistencia hormonal y progresión tumoral. La mitoxantrona es el fármaco de elección en estos casos. Aunque esta sustancia se asocia con mejoría de la calidad de vida y del dolor, la supervivencia no se prolonga.

El docetaxel, otro fármaco con actividad contra los microtúbulos, modifica la historia de la enfermedad, en los pacientes con cáncer de próstata avanzado. Dos estudios aleatorizados en fase III confirmaron la eficacia del docetaxel, en términos de la supervivencia; el docetaxel en combinación con prednisona representa el esquema antineoplásico de elección para estos enfermos. No obstante, para los pacientes que no responden favorablemente a esta alternativa terapéutica, hasta hace poco no se contaba con otra opción aceptable de tratamiento.

En un amplio estudio multicéntrico y en fase III, sin embargo, el cabazitaxel fue eficaz para evitar la progresión de la enfermedad en los pacientes que no tuvieron una respuesta favorable con el docetaxel. En el TROPIC se incluyeron a 755 hombres con cáncer de próstata; los enfermos fueron asignados al tratamiento con cabazitaxel (25 mg/m2) o con mitoxantrona (12 mg/m2) en combinación con 10 mg diarios de prednisona. El parámetro principal de eficacia fue la supervivencia global; las variables secundarias de análisis incluyeron la supervivencia libre de progresión, el índice de respuesta tumoral y el índice de progresión sobre la base de los niveles del antígeno prostático específico (APE). La supervivencia libre de progresión abarcó el aumento del APE, la progresión del dolor, la progresión de la enfermedad según los parámetros Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) y la mortalidad de cualquier causa.

El cabazitaxel redujo en forma significativa el riesgo de mortalidad; la mediana de la supervivencia global fue de 15.1 meses en los enfermos tratados con cabazitaxel y de 12.7 meses en los pacientes asignados a la mitoxantrona (hazard ratio [HR]: 0.70; p < 0.0001). El cabazitaxel también fue superior a la mitoxantrona en los parámetros secundarios de evaluación.

El perfil de toxicidad, sin embargo, difirió entre ambos grupos de terapia. De hecho, se observó neutropenia de grados 3 o 4 en el 82% de los pacientes tratados con cabazitaxel en comparación con el 58% de los enfermos que recibieron mitoxantrona; se registró neutropenia febril en el 8% y 1% de los casos, respectivamente. Estos hallazgos sugieren que en los enfermos de más de 65 años, con estado general desfavorable, con episodios previos de neutropenia, sometidos a radioterapia, desnutridos o con otras enfermedades graves subyacentes tratados con cabazitaxel debería administrarse factor estimulante de colonias de granulocitos (G- CSF) como profilaxis primaria.

Los efectos adversos no hematológicos más frecuentes de grados 3 o 4 fueron las náuseas (2%), los vómitos (2%) y la diarrea (6%). Se comprobó neuropatía periférica en el 0.8% de los enfermos de ambos grupos. Los pacientes que serán tratados con cabazitaxel deben ser premedicados con antihistamínicos, corticoides y antieméticos.

El índice de mortalidad en el transcurso de los primeros 30 días posteriores a la última dosis fue del 5% y del 2% en los pacientes tratados con cabazitaxel y con mitoxantrona, respectivamente. Los hallazgos del TROPIC son clínicamente relevantes, ya que ninguna investigación previa mostró un beneficio en la supervivencia con las terapias de segunda línea, en los enfermos con cáncer de próstata avanzado. Más aún, la magnitud del beneficio observado en el TROPIC fue similar a la que se observa con el docetaxel, como tratamiento de primera línea. Los resultados motivaron la aprobación del cabazitaxel por la Food and Drug Administration de Estados Unidos y por la European Medicines Agency en 2010 y 2011, respectivamente. 

Cabazitaxel en pacientes con otros tumores

En un estudio en fase II en mujeres con CMM resistente a los taxanos, el cabazitaxel se administró cada 3 semanas en dosis de 20 mg/m2 con aumento a 25 mg/m2 según la toxicidad. El índice global de respuesta en las 71 mujeres reclutadas fue del 14%: el 3% presentó respuesta completa y el 11% alcanzó la respuesta parcial. Además, en un 25% de las pacientes, la enfermedad se estabilizó durante más de 3 meses. No se registraron efectos adversos graves.

Dos estudios revelaron que la combinación de capecitabina y docetaxel se asocia con una mayor actividad antitumoral porque estimula la expresión de la timidina fosforilasa y hace que las células cancerígenas sean más sensibles a la capecitabina. Es posible que con el cabazitaxel suceda el mismo efecto sinérgico; además, debido a que la toxicidad de la capecitabina y del cabazitaxel no se superpone, se inició un estudio en fase I/II para evaluar la eficacia del esquema mencionado en pacientes con CMM resistente a las antraciclinas y a los taxanos.

En la primera fase, la dosis del cabazitaxel en infusión intravenosa de una hora se incrementó gradualmente, ya que el objetivo primario fue determinar la dosis óptima del cabazitaxel para ser usado en combinación con la capecitabina oral. En una segunda fase del ensayo, se determinó la eficacia del esquema antineoplásico en pacientes con CMM refractario al docetaxel y antraciclinas. La administración de 20 mg/m2 de cabazitaxel más 1 000 mg/m2 de capecitabina se asoció con un índice de respuesta global del 24% con una mediana hasta la progresión de 4.9 meses. Aunque los resultados fueron alentadores, el cabazitaxel dejó de evaluarse en el CMM. Los estudios actualmente en marcha ayudarán a establecer conclusiones firmes sobre el papel del cabazitaxel en el tratamiento de otros tumores.

Conclusiones

La resistencia es una complicación mayor en el contexto del tratamiento antineoplásico, de allí que la creación de nuevos agentes capaces de sortear esta dificultad es, sin duda, muy bienvenida. Los hallazgos de los resultados clínicos con cabazitaxel son similares a los obtenidos en las investigaciones preclínicas. Los datos farmacocinéticos sugieren que el cabazitaxel se distribuye bien en todos los tejidos; además, atraviesa la barrera hematoencefálica. El perfil de toxicidad del cabazitaxel es controlable; sin embargo, la toxicidad hematológica (neutropenia grave y sus complicaciones) obliga a adoptar estrategias preventivas y terapéuticas especiales. Los estudios futuros deberán evaluar la seguridad y la eficacia del cabazitaxel en dosis de 20 mg/m2 cada 3 semanas.

Los autores concluyen señalando que, por el momento, el cabazitaxel ha sido aprobado en Europa y en los Estados Unidos para el tratamiento del cáncer de próstata mestastásico que progresa a pesar de la quimioterapia a base de docetaxel.

Especialidad: Bibliografía - Oncología