Revisan los Conocimientos sobre los Trastornos del Metabolismo Oseo y su Tratamiento

• AUTOR : Shoback D
• TITULO ORIGINAL : Update in Osteoporosis and Metabolic Bone Disorders
• CITA : Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 92(3):747-753, Mar 2007
• MICRO : En los últimos años, se han adquirido nuevos conocimientos acerca del metabolismo del tejido óseo que han permitido elaborar compuestos originales para el tratamiento de la osteoporosis y otros trastornos del metabolismo óseo, desde la perspectiva de la farmacología molecular y genética.

Introducción

El progreso, en años recientes, en el conocimiento de la acción de diversas hormonas y citoquinas sobre las células del tejido óseo ha sido destacable y ha generado considerables avances en el desarrollo galénico de compuestos para prevenir o tratar la osteoporosis y otros trastornos del metabolismo óseo.

En relación con el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense ha autorizado la indicación de nuevos agentes con efecto sobre la resorción ósea, los bisfosfonatos ibandronato y ácido zoledrónico, para prevenir las fracturas secundarias. También se encuentran en investigación otros compuestos con acción específica sobre la vía RANK/ligando de RANK (RANK-L)/osteoprotegerina (OPG), responsable de la diferenciación y función del linaje celular osteoclástico. Un estudio de demostración de efecto ha confirmado la eficacia de ciertos anticuerpos monoclonales (MAb) dirigidos contra RANK-L, para controlar la osteopenia.

Además, han surgido otros enfoques originales de tratamiento. Se ha demostrado que el receptor sensible al calcio (CaR) es una molécula fundamental para el control de la secreción de hormona paratiroidea (HPT) y un nuevo objetivo terapéutico. Algunos trabajos muy recientes han notificado la eficacia del cinacalcet, un agente calcimimético y agonista del CaR de primera generación, para el control del hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal y del cáncer de paratiroides.

Por último, la comprensión de las principales vías que regulan el metabolismo de los fosfatos y de la 1.25 dihidroxivitamina D (1.25 D), y de los procesos de calcificación normal y patológica podría permitir la creación de compuestos capaces de modular la actividad de los osteoblastos y osteocitos. Se ha descubierto que la presencia de mutaciones que afectan la función del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23) se asocia con cuadros de calcicosis familiar y que la proteína-1 de la matriz dentinaria (DMP-1), que participa en la mineralización ósea, mediante la regulación de la producción de FGF-23 por el tejido óseo, puede inducir raquitismo.

La presente revisión describe la fisiopatología de la osteoporosis y las alternativas terapéuticas, en uso o en investigación, para su tratamiento, y también los avances relacionados con otros trastornos del metabolismo óseo.

Fisiopatología de la osteoporosis

El desequilibrio entre los mecanismos de resorción y formación ósea es el hecho fundamental para comprender y tratar la osteoporosis.

La vía constituida por el receptor activador del factor nuclear κB (RANK), su ligando (RANK-L) y la OPG, media la producciσn y la actividad de los osteoclastos. Las cιlulas del linaje osteoblástico de la médula ósea expresan RANK-L, integrante de la superfamilia de factores de necrosis tumoral; la unión de este molécula con el receptor RANK, presente en la superficie de los osteoclastos maduros y de sus precursores (macrófagos y monocitos), estimula la diferenciación de esa población celular, la extensión de su ciclo vital y su actividad resortiva. Por su parte, la proteína soluble OPG, liberada al entorno del tejido óseo por los osteoblastos, antagoniza la interacción entre RANK y RANK-L y, en consecuencia, inhibe la formación de osteoclastos. De este modo, el balance entre las señales generadas por la unión de RANK con RANK-L y su bloqueo por acción de la OPG determina la velocidad de resorción ósea.

También se ha comenzado a comprender la importancia de los procesos de formación del hueso en la elaboración de estrategias terapéuticas para la osteoporosis. De acuerdo con la información adquirida hasta el presente, la proteína Wnt, perteneciente a una familia de factores de transcripción de genes, actúa como ligando del receptor denominado frizzled y de su correceptor, la proteína 5 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP-5), sobre la superficie de los osteoblastos, para generar la transducción de señales que resultan en la inhibición de la enzima glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3). Este efecto inhibitorio estabiliza los niveles de producción de b -catenina, que sufre translocación al núcleo y activa genes relacionados con la diferenciación de los osteoblastos, es decir, que se estimula la formación de tejido óseo. Por el contrario, la proteína Dikkopf (Dkk) y la esclerostina (o el producto del gen SOST, de los osteocitos) pueden interferir en esta vía de señalización al impedir la formación del complejo Wnt-frizzled-LRP-5.

Tratamiento para la osteoporosis

Agentes de antirresorción ósea: los bisfosfonatos

Ibandronato. El estudio MOBILE demostró la eficacia superior de este fármaco administrado en forma mensual, sobre 3 esquemas de dosificación diaria, para mejorar la densidad mineral ósea (DMO) y prevenir las fracturas por osteoporosis, luego de 2 años de tratamiento. El trabajo DIVA confirmó la utilidad de 2 regímenes por vía intravenosa (IV), en comparación con la dosificación diaria, por vía oral. Estas pruebas permitieron la autorización de las dosis de 150 mg, por vía oral, 1 vez por mes, y de 3 mg, por vía IV, cada 3 meses, para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica.

Alendronato. Los ensayos FIT y FLEX, una extensión del primero, establecieron la eficacia del alendronato, en comparación con placebo, para reducir la incidencia de fracturas secundarias a osteoporosis y mantener la DMO en mujeres posmenopáusicas; se observó reducción significativa del riesgo relativo de fracturas vertebrales (RR: 0.45), entre las participantes del segundo trabajo que continuaron con tratamiento activo durante aproximadamente 10 años, en relación con aquellas que recibieron placebo los últimos 4 años del estudio. Además, el ensayo FLEX permitió analizar material de las biopsias de tejido óseo de las participantes, lo que aportó información trascendente respecto de la seguridad del alendronato, en la cohorte que recibió tratamiento con un bisfosfonato durante mayor tiempo, hasta la fecha. Los investigadores constataron la preservación de la estructura trabecular ósea y hallaron indicios de que la inhibición del recambio óseo no era completo.

Acido zoledrónico. Los resultados preliminares de una investigación que incluyó 7 736 participantes indicaron que la administración de 5 mg/año de este compuesto, por vía IV, junto con aportes complementarios de calcio y vitamina D, durante 3 años, redujo significativamente el riesgo de fracturas vertebrales morfométricas (-70%) y de lesiones de la cadera (-40%), en comparación con el empleo de placebo. Los eventos adversos incluyeron insuficiencia renal leve y reversible, y el número de casos de necrosis mandibular no difirió entre aquellos que recibieron el fármaco o el placebo. El ácido zoledrónico podría constituir una alternativa terapéutica importante, debido a la sencillez de su administración, para las pacientes con osteoporosis.

Risedronato. Este compuesto ha sido autorizado por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis primaria o secundaria en los varones, de acuerdo con los hallazgos de un ensayo de 1 año de duración, sin cegamiento, de comparación con placebo, cuyos autores hallaron incremento de la DMO a nivel de la columna vertebral lumbar, el cuello del fémur y la cadera, y reducción del 60% de la incidencia de fracturas vertebrales.

Consideraciones respecto de la seguridad de los bisfosfonatos

Debido a la prolongada vida media de estos agentes en la matriz ósea y a la posibilidad de que inhiban de manera completa el recambio óseo, ha surgido preocupación por la notificación de retraso de la consolidación de fracturas en pacientes que se encontraban en tratamiento.

Por otra parte, varias series de casos han informado la aparición de necrosis de los maxilares superior o inferior, más habitualmente luego de la administración de bisfosfonatos por vía IV en pacientes con cáncer. Se han identificado algunos factores de predisposición para esta complicación y se aconseja el control periódico con un odontólogo a quienes realizan tratamiento.

Agentes antirresortivos: moduladores selectivos de la respuesta a los estrógenos

Numerosos estudios, incluidos 2 ensayos clínicos de gran tamaño (STAR y RUTH), han demostrado la eficacia del raloxifeno en dosis de 60 mg/día para disminuir la incidencia de cáncer de mama, en comparación con el uso del tamoxifeno o de placebo, luego de tratamiento durante un promedio de 3.9 y 5.6 años, respectivamente. Además, se halló menor incidencia total de eventos tromboembólicos al utilizar el raloxifeno, aunque uno de los trabajos informó mayor riesgo de accidente cerebrovascular fatal en las pacientes posmenopáusicas tratadas con el fármaco, en comparación con aquellas que recibían el placebo.

Agentes anabólicos y otras alternativas terapéuticas

La utilización óptima de los agentes para tratar la osteoporosis puede incluir la combinación de aquellos con diferente mecanismo de acción. Algunos trabajos han investigado el uso de HPT, un potente anabólico, junto con alendronato, tanto en varones como en mujeres con osteoporosis. Los mejores resultados, según los controles de la DMO, se obtuvieron al administrar de modo secuencial, durante 1 año, HPT y alendronato (10 mg/día).

El ranelato de estroncio, un compuesto con efecto anabólico e inhibidor de la resorción ósea, ha logrado reducir hasta en 40% el riesgo de fracturas vertebrales, y en 36% aquel de lesiones de cadera, según distintos autores, en mujeres posmenopáusicas tratadas durante 3 años.

El denosumab es un MAb humano con elevada afinidad por la molécula de RANK-L y efecto sobre la formación de los osteoclastos. Un ensayo clínico comparó su administración, según 7 esquemas diferentes de dosificación, por vía subcutánea, cada 3 o 6 meses, con el empleo de 70 mg/semana de alendronato o placebo, durante 1 año, en pacientes posmenopáusicas con descenso de la DMO; se constató incremento de hasta 6.7% de la DMO en la columna vertebral lumbar, entre las mujeres tratadas con denosumab, mientras que se produjo un aumento de 4.6% y descenso de 0.8% de ese parámetro en los demás grupos. Se encuentra en curso otro trabajo que informará resultados más trascendentes desde el punto de vista clínico, como la frecuencia de fracturas.

Vitamina D y calcio

Actualmente persisten algunas dudas fundamentales respecto de la utilidad y los efectos del aporte complementario de calcio y de vitamina D, para la prevención o el tratamiento de la osteopenia y la osteoporosis. Aún no se han definido los niveles de esta vitamina y su metabolito, la 25-hidroxivitamina D, que resultan suficientes para la prevención de las fracturas, ni se ha demostrado de modo concluyente que desempeñen un papel en este sentido.

Trastornos de la función paratiroidea

Los agentes calcimiméticos actúan como moduladores alostéricos de los receptores CaR, sobre la superficie de la células paratiroideas, e inhiben la secreción de HPT. Diversos estudios han demostrado la eficacia del cinacalcet, en dosis entre 30 mg y 180 mg, para reducir los valores de HPT y el producto calcio-fósforo, en los individuos con hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal, en tratamiento con hemodiálisis; tales resultados permitieron la autorización del agente mencionado para esa indicación, por parte de la FDA.

Otros trabajos han notificado que el cinacalcet logra reducir la calcemia en grado clínicamente relevante, tanto en sujetos con hiperparatiroidismo primario como con cáncer de paratiroides; la segunda circunstancia constituye otra de las indicaciones del fármaco, autorizada por las autoridades regulatorias de los EE.UU.

Metabolismo de los fosfatos, calcicosis y osteomalacia

Existen pruebas crecientes acerca de la importancia de los osteocitos, los osteoblastos y las células de sostén en la producción de numerosas proteínas esenciales para la regulación del metabolismo de los fosfatos y, por lo tanto, en la apropiada secuenciación de la mineralización ósea.

El factor FGF-23 desempeña un papel fundamental en el control del equilibrio de los fosfatos y de la calcificación, en condiciones de sanidad o enfermedad. Su función consiste en promover la excreción renal de fosfatos y reducir la síntesis de 1.25 D. Su sobreproducción, por parte de ciertos tumores, puede causar osteomalacia y fracturas dolorosas. También se han hallado niveles elevados de FGF-23 en casos de raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X, relacionados con mutaciones en regiones de genes que codifican ciertas enzimas responsables de la inactivación del factor mencionado. Por el contrario, mutaciones diferentes (con aumento de función), podrían explicar algunas presentaciones de raquitismo hipofosfatémico autonómico dominante. La calcicosis tumoral familiar, enfermedad que presenta hiperfosfatemia, asociada con niveles anormalmente elevados de 1.25 D y calcificaciones ectópicas, se ha relacionado con mutaciones que inactivan la degradación del FGF-23.

La proteína DMP-1, producida por los osteocitos, estimula normalmente la secreción de FGF-23 por parte de éstos e induce la mineralización ósea. Algunos estudios muy recientes han relacionado una forma de raquitismo hipofosfatémico autonómico recesivo con una mutación en el gen que codifica la DMP-1; el cuadro clínico incluye osteomalacia o raquitismo, niveles elevados de FGF-23 e hipofosfatemia. Estos hallazgos han determinado que se reconsidere la importancia de las moléculas producidas por el tejido óseo sobre el control del equilibrio de los fosfatos por parte del riñón.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología