Revisan Nuevas Alternativas que Podrían Reemplazar a la Warfarina en los Pacientes con Fibrilación Auricular

• AUTOR : Lam YY, Ma TK, Yan BP
• TITULO ORIGINAL : Alternatives to Chronic Warfarin Therapy for the Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation
• CITA : International Journal of Cardiology 150(1):4-11, Jul 2011
• MICRO : Aunque la warfarina aún es el fármaco de primera línea en la profilaxis del accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular, se asocia con múltiples inconvenientes. Los nuevos anticoagulantes y los dispositivos de oclusión del apéndice de la aurícula izquierda parecen alternativas válidas.

Introducción

El riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) aumenta en aproximadamente 5 veces en los pacientes con fibrilación auricular (FA). La frecuencia de FA se incrementa con la edad, desde un 1% en los sujetos de 55 a 59 años hasta más de un 13% en los individuos de más de 80 años. El ACV secundario a la FA se asocia con mayor mortalidad, motivo por el cual las normas vigentes recomiendan la anticoagulación por vía oral con warfarina en todos los pacientes con FA y riesgo alto de ACV, el cual puede valorarse con la escala CHADS2, que considera la presencia de insuficiencia cardíaca Congestiva, de Hipertensión arterial, la edad (Age) por encima de los 75 años, la Diabetes y el antecedente de ACV (Stroke) o de ataque isquémico transitorio. Aunque la terapia con warfarina evita hasta el 64% de los episodios de ACV relacionados con la FA, sólo un 15% a un 60% de los pacientes recibe anticoagulación.

La warfarina se asocia con numerosas desventajas, señalan los autores. En primer lugar, el comienzo del efecto es lento y persiste tiempo después de interrumpida la terapia. Además, la respuesta farmacológica es impredecible y sumamente variable de un paciente a otro. También se asocia con mayor riesgo de hemorragia en comparación con la aspirina y presenta múltiples interacciones farmacológicas y con los alimentos. Asimismo, los pacientes deben realizar controles periódicos del rango internacional normatizado (RIN). Estos son algunos de los motivos que explican el alto índice de interrupción del tratamiento, de aproximadamente un 38% por año. El cese abrupto de la terapia aumenta considerablemente el riesgo de ACV.

En los últimos años se han evaluado algunas alternativas al tratamiento con warfarina, las cuales son revisadas en el presente artículo a partir de los trabajos identificados en Medline, Embase, PubMed y el Cochrane Central Register of Controlled Trials (Central).

Antiagregantes plaquetarios

La warfarina disminuye el riesgo de ACV en un 45% respecto de la aspirina; sin embargo, se asocia con riesgo de hemorragia grave, del 2.3% por año. Por lo tanto, la warfarina no es una opción adecuada para los pacientes que presentan alto riesgo de hemorragia, por ejemplo, aquellos con antecedente de hemorragia o de enfermedad ulcerosa péptica, los sujetos con hipertensión no controlada o trombocitopenia o los pacientes tratados en forma regular con antiinflamatorios no esteroides. El Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events (Active-A) comparó la eficacia del tratamiento combinado con clopidogrel más aspirina respecto de aspirina como monoterapia en la prevención del ACV en 7 554 pacientes con FA que no podían recibir warfarina. El puntaje promedio del CHADS2 fue de 2.0. Después de una mediana de seguimiento de 3.6 años, la terapia con los dos antiagregantes plaquetarios redujo el riesgo de ACV isquémico de un 2.8% a un 1.9% (p < 0.001). Sin embargo, esta modalidad de terapia aumentó el riesgo de hemorragia mayor (2% con el tratamiento combinado y 1.3% en los sujetos que sólo recibieron aspirina, p < 0.001) y de hemorragia menor (3.5% en comparación con 1.4%, en igual orden, p < 0.001).

En el ACTIVE-W, 6 706 pacientes con FA y riesgo elevado de ACV fueron asignados a tratamiento con aspirina más clopidogrel o a warfarina (dosis necesaria hasta lograr un RIN de 2 a 3). El estudio se interrumpió en forma prematura porque se comprobó claramente la superioridad de la warfarina en la prevención del ACV, el infarto de miocardio y la mortalidad vascular (riesgo anual de 3.93% en los pacientes que recibieron warfarina y de 5.6% en los pacientes tratados con los dos antiagregantes plaquetarios; riesgo relativo [RR]: 1.44; p = 0.0003). Por lo tanto, la terapia combinada con clopidogrel más aspirina no parece una buena opción para reemplazar la warfarina en los pacientes con FA. Aun así, el uso de warfarina estaría justificado en los pacientes sometidos a procedimientos de revascularización y tratados con antiagregantes plaquetarios. En este contexto, algunos grupos recomiendan que el RIN se mantenga entre 2 y 2.5.

Tratamiento con los nuevos anticoagulantes orales

La warfarina inhibe los factores de la coagulación, cuya síntesis depende de la vitamina K: II, VII, IX y X y las proteínas C y S. En los últimos años se crearon inhibidores selectivos de algunos de estos factores, específicamente los inhibidores directos de la trombina (IDT) y los inhibidores directos del factor X activado (IFX). De hecho, la trombina y el factor Xa son los únicos factores que participan en la vía intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación.

IDT

Inhiben la actividad de la trombina soluble y de la trombina unida a la fibrina; respecto de la warfarina, se asocian con efecto rápido, con un perfil farmacológico más predecible y con menos interacciones farmacológicas y con alimentos, ya que no son metabolizados por el sistema enzimático citocromo P450. Además, no se requieren controles periódicos de la coagulación.

El etexilato de dabigatrán es la prodroga del dabigatrán que inhibe en forma selectiva y reversible la trombina humana. Luego de la ingesta, la absorción es rápida y el efecto aparece en menos de 2 horas; se elimina especialmente por la orina, con una vida media de 8 a 10 horas luego de una única dosis y de 14 a 17 horas luego de la administración de múltiples dosis. La biodisponibilidad oral es baja, del 7.2%, motivo por el cual se debe ingerir dos veces por día. El dabigatrán ha sido aprobado para la prevención primaria del tromboembolismo venoso (TEV) luego del reemplazo total de cadera o rodilla.

En el Prevention of Embolic and Thrombotic Events in Patients with Persistent AF (PETRO) se incluyeron 502 pacientes con FA, que fueron asignados a varias dosis de etexilato de dabigatrán (50, 150 o 300 mg dos veces por día), aspirina o warfarina durante 12 semanas. El dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por día fue eficaz y bien tolerado; sólo se observaron trastornos hepáticos en el 0.9% de los pacientes.

El estudio de fase III RELY comparó la seguridad y la eficacia de 110 mg y 150 mg de dabigatrán dos veces por día respecto de la warfarina en la prevención del ACV en pacientes con FA de etiología no valvular. El parámetro principal combinado de evaluación fue el embolismo sistémico y el ACV de cualquier tipo. La incidencia de la variable principal de análisis fue significativamente inferior en los pacientes tratados con 150 mg de dabigatrán (1.11%) en comparación con los sujetos que recibieron 100 mg del fármaco (1.53%) o warfarina (1.69%). Igualmente, el índice de ACV no hemorrágico fue sustancialmente más bajo en el primer grupo (0.92%) en comparación con los otros dos grupos (1.34% y 1.20%, respectivamente). Ambas dosis de dabigatrán cumplieron los criterios de no inferioridad y de superioridad en términos de la reducción de la variable principal combinada de análisis. La frecuencia de ACV hemorrágico con el dabigatrán en dosis de 110 mg y de 150 mg dos veces por día fue de 0.12% y de 0.10%, significativamente más baja que la que se registró entre los pacientes que recibieron warfarina (0.38%). La incidencia de hemorragia extracraneal fue similar en los tres grupos (2.51%, 2.84% y 2.67% en los pacientes que recibieron 110 mg de dabigatrán, 150 mg de dabigatrán y warfarina, respectivamente). Las dos dosis de dabigatrán se asociaron con toxicidad hepática en aproximadamente el 2% de los pacientes.

Sin embargo, señalan los autores, antes de que el dabigatrán pueda reemplazar a la warfarina se deben analizar algunos aspectos en particular, entre ellos, el mayor índice de infarto de miocardio que se constató en el estudio RELY (0.2% mayor entre los sujetos que recibieron dabigatrán en comparación con warfarina) y los efectos adversos gastrointestinales, principalmente dispepsia, que pueden motivar la interrupción prematura del tratamiento. Por último, la mayoría de los pacientes con FA debe recibir terapia anticoagulante por períodos largos y los estudios con dabigatrán tuvieron una duración promedio de sólo 2 años.

IFX

Estos fármacos bloquean en forma reversible el factor Xa libre e inactivan el factor X unido a las plaquetas en el complejo de la protrombinasa.

El rivaroxabán fue el primer IFXa evaluado en estudios de fase III. El fármaco tiene una buena biodisponibilidad (60% al 80%), se asocia con un rápido efecto y tiene una vida media corta (9 horas en los adultos y 12 horas en las personas de edad avanzada). El rivaroxabán es principalmente metabolizado por las CYP3A4/3A5 y CYP2J2. Las dos terceras partes del fármaco se eliminan por orina, de manera tal que en los pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe ser ajustada. Ha sido aprobado para la prevención primaria del TEV después de la cirugía ortopédica. Los resultados del estudio ROCKET-AF, actualmente en marcha en más de 14 000 pacientes, serán de gran ayuda para establecer la utilidad del rivaroxabán como alternativa a la warfarina en la prevención del ACV en pacientes con FA.

El apixabán se asocia con elevada biodisponibilidad (del 50%) y con comienzo rápido del efecto. La vida media es de 9 a 14 horas; solamente el 25% del fármaco se excreta por vía renal. El estudio AVERROES comparó la eficacia de 5 mg de apixabán dos veces por día y aspirina en dosis de 81 mg a 324 mg por día en pacientes con FA y al menos un factor de riesgo de ACV, no aptos para el tratamiento con warfarina. Los resultados preliminares del estudio mostraron que el apixabán se asocia con riesgo significativamente inferior de ACV y de embolismo sistémico; el tratamiento no aumentó el riesgo de hemorragia.

Oclusión del apéndice de la aurícula izquierda

El apéndice de la aurícula izquierda (AAI) es un remanente embrionario de la aurícula izquierda (AI), de estructura tubular y trabeculada, en continuidad con la AI. Por su anatomía predispone fuertemente a la formación de trombos. De hecho, se estima que más del 90% de los trombos auriculares en los pacientes con FA de etiología no valvular se originan en el AAI. El cierre de este apéndice, por lo tanto, podría ser una alternativa útil para evitar el ACV en los pacientes con FA que no pueden recibir warfarina.

La oclusión del AAI puede lograrse por vía percutánea con catéter, mediante ligadura o amputación quirúrgica. En la actualidad se dispone de tres dispositivos específicos para la oclusión del AAI: el Percutaneous LAA Transcatheter Occlusion (PLAATO), el sistema WATCHMAN LAA y el Amplatzer Cardiac Plug. Ninguno de ellos ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. para la oclusión de la AAI. Cada uno se asocia con ciertas particularidades, aunque la metodología para el implante es similar en los tres casos. El dispositivo se coloca en la aurícula derecha mediante un catéter percutáneo transvenoso femoral; el sistema se inserta bajo control fluoroscópico y ecocardiografía transtorácica.

El sistema PLAATO se introdujo en 2001; en los primeros 15 pacientes con FA crónica y contraindicaciones para el tratamiento con warfarina, la oclusión fue eficaz y no se registraron complicaciones ni eventos trombóticos al mes de seguimiento. Los primeros resultados se confirmaron en otros 270 pacientes de 71 años en promedio, con FA de etiología no valvular. El índice de fracaso del implante fue del 2%, asociado con variables anatómicas del AAI. Después de 300 pacientes/años de observación, el índice anual de ACV fue inferior respecto del estimado según el puntaje de riesgo CHADS2 (3% y 6.5%, respectivamente). El seguimiento prolongado, de 5 años, confirmó el bajo índice anual de ACV (0% a 3.8%). No se registraron complicaciones a largo plazo en relación con la inserción del dispositivo. Sin embargo, por motivos económicos, el PLAATO fue retirado del mercado en 2006.

El sistema WATCHMAN LAA consiste en una estructura expandible y una membrana de polietileno de 160 µm de espesor. A diferencia del dispositivo anterior, los pacientes deben recibir warfarina durante 45 días después de la inserción; luego, son tratados con aspirina en forma indefinida. En un estudio en 75 pacientes, el índice de inserción eficaz fue del 88%. El Protection in Patients with Atrial Fibrillation (PROTECT-AF) comparó la eficacia de la oclusión del AAI con este dispositivo respecto de la terapia prolongada con warfarina. La investigación abarcó 707 pacientes con FA y se llevó a cabo en 59 centros de los EE.UU. y Europa. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a la oclusión percutánea del AAI con interrupción de la terapia con warfarina (n = 463) o a tratamiento con warfarina (RIN de 2 a 3; n = 244). Los pacientes del primer grupo recibieron warfarina durante los primeros 45 días que siguieron a la colocación del dispositivo. Los pacientes evaluados tenían FA de etiología no valvular y un puntaje CHADS2 de un punto o más. En el estudio, la oclusión del AAI con el sistema WATCHMAN se asoció con la reducción del riesgo de ACV hemorrágico, respecto de la warfarina. Para el ACV de cualquier tipo y la mortalidad general, ambos tratamientos se asociaron con resultados similares. Después de 1 065 pacientes/años de seguimiento, el criterio combinado de valoración (ausencia de ACV isquémico y hemorrágico, muerte cardiovascular y embolia sistémica) fue inferior en el grupo del dispositivo (3% por 100 pacientes/años en comparación con 4.9% por 100 pacientes/años en los sujetos tratados con warfarina; RR: 0.62). Por lo tanto, se cumplió el criterio de no inferioridad. El riesgo de ACV hemorrágico fue sustancialmente inferior en el grupo del dispositivo (0.1% por 100 pacientes/años en comparación con 1.6% por 100 pacientes/años; RR: 0.09). Cinco de los 6 episodios de ACV hemorrágico en los pacientes asignados a warfarina fueron fatales (todos se produjeron en pacientes con valores terapéuticos del RIN).

Los eventos adversos más frecuentes asociados con el dispositivo fueron la embolización, que motivó su remoción, el derrame pericárdico y la hemorragia intracraneal y gastrointestinal (frecuencia de 7.4% por 100 pacientes/años en comparación con 4.4% por 100 pacientes/años en los pacientes asignados a la warfarina; RR: 1.69).

El índice de complicaciones graves durante la colocación del dispositivo fue del 12.3%; las más comunes fueron el derrame pericárdico, que debió ser drenado u operado en 5% de los pacientes, y el ACV isquémico agudo, en el 1.1% de los casos. La embolización del dispositivo y la sepsis fueron otras complicaciones. El 87% de los pacientes pudo interrumpir el tratamiento con warfarina luego de los 45 días de colocado el dispositivo. Hacia el año, el 93% de los pacientes dejó de utilizar warfarina.

Conclusiones y perspectivas futuras

El ACV asociado con la FA es causa importante de morbilidad y mortalidad. Si bien el tratamiento con warfarina es eficaz y superior a la terapia con antiagregantes, su uso se asocia con múltiples desventajas. Los resultados obtenidos con los nuevos anticoagulantes y la oclusión de la AAI han sido promisorios pero por el momento ninguno de ellos es apto para reemplazar a la warfarina, que sigue siendo la modalidad estándar de tratamiento.

Aspectos generales

En ninguno de los estudios mencionados se incluyeron pacientes con cardiopatía reumática o con válvulas mecánicas. Todos los estudios tuvieron algún factor de sesgo que complica la interpretación de los resultados, motivo por el cual se esperan con mucha ansiedad los datos finales del ROCKET-AF. El costo de estas alternativas terapéuticas es otro aspecto que deberá ser evaluado en el futuro.

Aspectos específicos

Probablemente los IDT y los IFXa se conviertan en la modalidad terapéutica estándar para tratar y prevenir el tromboembolismo. Si bien tienen muchas ventajas en comparación con la warfarina, no existe por el momento antídoto eficaz alguno (como ocurre con la warfarina, cuyo efecto puede revertirse con vitamina K o con plasma fresco). El factor VIIa recombinante fue útil en este contexto en los estudios preclínicos, pero su aplicabilidad en los seres humanos todavía no se definió. Los efectos adversos a largo plazo de los nuevos anticoagulantes tampoco se conocen. De hecho, el primer fármaco evaluado, ximelagatrán, se dejó de evaluar porque se asocia con toxicidad hepática sustancial. Igualmente, en el seguimiento a 2 años se comprobó un riesgo levemente mayor de infarto de miocardio entre los pacientes que recibieron dabigatrán. Tampoco se conoce la seguridad del tratamiento combinado con estos nuevos agentes y los antiagregantes plaquetarios, que deben ser utilizados por un porcentaje sustancial de pacientes.

El dispositivo WATCHMAN ha sido aprobado por la FDA, sobre la base de los resultados del PROTECT-AF; sin embargo por el momento, su uso sólo está indicado en los pacientes en quienes está contraindicado el empleo de warfarina. Sin duda, los estudios actualmente en marcha y los trabajos futuros serán de gran ayuda para conocer mejor las indicaciones de las nuevas modalidades de anticoagulación, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología