Revisión acerca de la Patogenia y las Probables Alternativas Terapéuticas de la Infección por Rinovirus

• AUTOR : Rollinger J, Schmidtke M
• TITULO ORIGINAL : The Human Rhinovirus: Human Pathological Impact, Mechanisms of Antirhinoviral Agents, and Strategies for Their Discovery
• CITA : Medicinal Research Reviews 31(1):42-92, Ene 2011
• MICRO : Se describen los conocimientos relacionados con la patogenia de la infección viral, sus manifestaciones clínicas y las potenciales alternativas sintéticas y naturales destinadas al tratamiento.

 

Taxonomía y patogenia

Los rinovirus humanos (RVH) constituyen la causa principal de síntomas de la vía aérea superior (resfriado común). Los RVH son virus icosaédricos sin envoltura, con un genoma conformado por ARN; se caracterizan por un tamaño del orden de los 30 nm. En virtud de su homología genómica, los RVH y los enterovirus se han agrupado bajo un único género del orden de los picornavirus. En la taxonomía actual, se reconocen 2 especies de RVH, denominadas A y B. Sin embargo, en función de los resultados de análisis de secuenciación, genoma y filogenética se ha propuesto que las cepas divergentes de RVH constituyen nuevas especies (RVH-C y RVH-D). Las diferencias en las propiedades antigénicas han motivado una subdivisión en serotipos, de los cuales se identifican alrededor de un centenar.

Tanto RVH-A como RVH-B provocan rinorrea y congestión, estornudos, odinofagia y tos, en general de características leves y autolimitadas. Así, el resfriado común consiste en un heterogéneo grupo de afecciones causado por diferentes familias de virus, entre los cuales se incluye a los RVH como los agentes de mayor prevalencia. Se ha demostrado que los RVH inducen entre el 22% y el 50% de las infecciones de la vía aérea superior en niños y adultos, con una incidencia inversamente proporcional a la edad. Se destaca que los RVH provocan también otitis media aguda en la población pediátrica. Además, estos virus se asocian con la aparición de exacerbaciones en sujetos con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrosis quística.

La diseminación de los RVH se debe a las secreciones respiratorias, las cuales contienen una elevada concentración de virus. Los niños suelen transmitir la infección a los integrantes de la familia. Asimismo, se ha demostrado la contaminación de la superficie de elementos de uso cotidiano (llaves de luz, teléfonos), mientras que la presencia de virus en las manos se asocia con un importante papel en la transmisión de los RVH.

De acuerdo con los autores, tras las llegadas de los virus a la mucosa nasal o de la conjuntiva, son transportados a la nasofaringe posterior por medio de la acción mucociliar de las células epiteliales. La diseminación viral alcanza niveles máximos al segundo día, con rápido descenso a partir de entonces. Según los resultados de distintos ensayos clínicos, se ha confirmado que los RVH pueden replicarse en los segmentos superior e inferior de la vía aérea.

La infección por RVH se vincula con vasodilatación y mayor permeabilidad vascular de la mucosa nasal, con obstrucción y rinorrea asociadas. En consecuencia, se postula que los síntomas clínicos no obedecen a un efecto citopático viral, sino que se atribuyen a la respuesta inflamatoria del hospedero. En modelos experimentales de infección por RVH, las manifestaciones clínicas (congestión nasal, rinorrea, estornudos, tos) se inician dentro de las 10 a 12 horas posteriores a la inoculación intranasal. Otros síntomas incluyen alteraciones de la voz, cefaleas, malestar general y letargo. A diferencia de los adultos, alrededor del 15% de los niños presentan fiebre.

Dado que la infección por RVH incrementa la reactividad de la vía aérea, se observa una mayor predisposición de los pacientes alérgicos para evolucionar con síntomas asmáticos tardíos. Se ha definido una acentuada correlación entre la carga viral, la inflamación de la vía aérea inferior y la magnitud de las exacerbaciones de asma.

Los datos epidemiológicos y patológicos vinculados con las infecciones por RVH permiten explicar su elevada repercusión en términos médicos y socioeconómicos. Los costos directos involucran los honorarios profesionales, las internaciones y el tratamiento sintomático. No se dispone de una terapia específica para evitar o reducir la tasa de infecciones por RVH; el tratamiento es sintomático y consiste en el uso de analgésicos, descongestivos, antihistamínicos y antitusivos, aunque suelen prescribirse antibióticos de forma errónea. Se destaca que una potencial terapia específica de la infección por RVH debería ser de amplio espectro (dada la gran variedad de serotipos), de acción rápida (en virtud de la veloz cinética de la infección), muy segura y con un reducido riesgo de inducción de resistencia.

Estructura viral y potenciales objetivos terapéuticos

Para postular medidas de prevención y tratamiento, se requiere del conocimiento de los componentes estructurales y de las proteínas no estructurales necesarias para la replicación viral. Los viriones infectantes están constituidos por una cápside proteica que rodea y protege a un genoma conformado por una cadena simple de ARN de alrededor de 7 400 nucleótidos. La proteína viral VPg se encuentra unida al extremo 5′, mientras que en el extremo 3′ se describe una cadena de poliadenilato semejante al del ARN celular. Los componentes estructurales de estas regiones no traducidas resultan fundamentales para la replicación viral y la síntesis proteica, mientras que la secuencia de nucleótidos de otras porciones del ARN se caracteriza por su elevada conservación entre los distintos enterovirus. La superficie externa de los viriones incluye antígenos neutralizantes y sitios de unión con las células del hospedero. La mayoría de los serotipos de RVH utilizan a la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1) como receptor, aunque se han descrito otros receptores involucrados, como aquellos relacionados con las lipoproteínas de baja densidad (LDL). La interacción entre el virus y estas moléculas lleva a una mayor concentración de RVH en la superficie celular, con liberación de los ácidos grasos ubicados en un bolsillo hidrófobo de la cápside, cambios conformacionales y endocitosis. Después de este proceso, las proteínas rinovirales se sintetizan con la participación de los ribosomas celulares con la conformación de distintas poliproteínas, entre las que sobresalen 2A^PRO y 3C^PRO, dada su vinculación con la replicación viral y la síntesis de ARN. La polimerasa de ARN viral (3D^POL) es otra proteína no estructural de gran importancia que conforma el complejo de replicación del ARN en conjunto con proteínas virales y del hospedero.

En medios celulares de cultivo, el crecimiento viral se vincula con efecto citopático típico que consiste en balonización, formación de gránulos y contracción de las células infectadas. Este efecto, así como los títulos de virus infectantes, la expresión de proteínas virales y la síntesis de ARN, se eligen como parámetros para evaluar la actividad de compuestos antivirales en estos modelos in vitro. Además, la acción de estos potenciales tratamientos requiere también de pruebas in vivo, aunque la alta especificidad de las ICAM-1 en cada especie biológica impide el uso de modelos con animales. No obstante, la familia de receptores de LDL se encuentra altamente preservada en los ratones y los seres humanos, por lo cual se dispone de pocos modelos para la evaluación in vivo. Las experiencias en seres humanos se han llevado a cabo en distintos modelos preclínicos controlados con la participación de voluntarios para examinar los posibles efectos de los antivirales en condiciones estandarizadas.

Inhibidores de la replicación

Los anticuerpos dirigidos contra los receptores celulares o solubles han sido evaluados en modelos in vivo e in vitro. En estudios con voluntarios sanos, el uso intranasal de anticuerpos murinos contra las ICAM-1 se asoció con resultados que no fueron por completo satisfactorios, dada la ausencia de reducción de las tasas generales de infección. Asimismo, la creación de antagonistas de la interacción entre el virus y sus receptores constituiría otra estrategia promisoria. Si bien se dispone de algunos datos experimentales con el uso de formas solubles integrales o parciales de ICAM-1, no se ha informado de mayor evolución en el desarrollo de estos agentes.

De acuerdo con los autores, la creación de productos con capacidad para unirse con la cápside viral podría conducir a la obtención de fármacos eficaces. El disoxaril representa un compuesto de amplio espectro contra RVH y enterovirus; sin embargo, su escasa biodisponibilidad y su toxicidad impidieron continuar con las investigaciones. El perfeccionamiento de los conocimientos condujo a la elaboración de pleconaril, un antiviral con biodisponibilidad por vía oral y de adecuada tolerabilidad. Sin embargo, la FDA no aprobó su utilización en función de las interacciones medicamentosas, los efectos marginales del tratamiento y la posibilidad de inducción y transmisión de virus resistentes. En este contexto, se hace hincapié en la falta de disponibilidad de productos dirigidos contra la cápside para la prevención y terapia de la infección por RVH. En coincidencia, a pesar de los resultados de algunos modelos in vitro, se ha llegado a la misma conclusión en relación con los inhibidores de la proteasa viral, como rupintrivir y los antagonistas de la proteína 3C^PRO.

También, la inhibición de la síntesis de ARN durante la replicación viral constituye otro potencial blanco de la terapia farmacológica. La ribavirina, un análogo de los nucleósidos que presenta actividad sobre diversos virus, se asocia con efectos contra los RVH en modelos in vitro. La enviroxima es otro compuesto con potencial acción antiviral al impedir la síntesis de ARN mediante la inhibición de la proteína 3A. Sin embargo, esta molécula se caracteriza por su escasa biodisponibilidad, así como por sus efectos adversos.

Además, si bien los interferones podrían representar una alternativa terapéutica en función de su amplio espectro de acción y su baja posibilidad de inducir resistencia, estos productos no lograron disminuir la tasa de infección o de manifestaciones clínicas por RVH, con la posibilidad de incrementar los síntomas.

Productos naturales

Una gran cantidad de productos de origen natural parecen actuar sobre los RVH y otros virus con mecanismos complementarios o superpuestos. La mayoría de los medicamentos tradicionales de preparación natural contienen metabolitos secundarios que no han sido evaluados con recursos modernos y que podrían resultar principios activos. Si bien se reconocen las limitaciones acerca de los conocimientos sobre la inmunopatogenia de los RVH, se destaca el papel del epitelio de la vía aérea en la respuesta a la infección. La evolución a formas graves de la enfermedad depende tanto de los efectos directos del virus como de la reacción inflamatoria del hospedero. Distintos productos herbales podrían actuar de modo beneficioso en el tratamiento del resfriado por su acción inmunomoduladora, antioxidante y antiinflamatoria.

Los productos elaborados con extractos de vegetales del género Echinacea (ácido cicórico, alcamidas, glucoproteínas, polisacáridos) presentan efectos que parecen eficaces para la resolución de los síntomas del resfriado. Asimismo, en modelos experimentales controlados, se han descrito acciones beneficiosas sobre la cantidad de episodios de esta enfermedad en sujetos que consumían suplementos de ajo. Los efectos de este vegetal sobre los RVH se atribuyen en parte a la actividad antiviral de la alicina. Además, los extractos de raíz de ginseng norteamericano (Panax quinquefolium) incluyen una elevada concentración de poli-furacil-piranosil-sacáridos y se vinculan con efectos preventivos de las infecciones de la vía aérea superior en adultos sanos. Se agrega que los ginsenósidos presentes en los extractos de los vegetales del género Panax se relacionan también con efectos antivirales.

Diversos productos de las medicinas tradicionales de China y Japón (Bu-zhong-yi-qi-tang, Hochu-ekki-to) se asocian con efectos contra RVH en modelos in vitro, si bien no se dispone de ensayos clínicos con gran cantidad de pacientes.

Sobre la base de esta información, se señala que los conocimientos acerca de la repercusión de estos y otros productos herbales sobre la infección por RVH son variables y heterogéneos, como consecuencia de la presencia de múltiples componentes en su constitución. Los resultados de los ensayos clínicos no pueden compararse debido a la aplicación de diferentes diseños metodológicos, criterios de valoración y variaciones en las preparaciones. El escaso énfasis de la industria farmacéutica en la elaboración de estos productos parece atribuirse a su mayor complejidad cualitativa y comparativa, respecto de los fármacos simples.

Nuevas estrategias y conclusiones

Los RVH constituyen una familia destacada del orden de los picornavirus y representan los virus que infectan a los seres humanos con mayor frecuencia. Estos procesos desencadenan, en general, síntomas de la vía aérea superior, como el resfriado común, pero pueden asociarse con enfermedades de mayor gravedad. Aunque las manifestaciones clínicas y la magnitud del resfriado común son relativamente leves y autolimitadas, la repercusión socioeconómica es elevada en términos de la reducción de la productividad. Los productos dirigidos contra los RVH (sintéticos, naturales, biológicos, botánicos) se han asociado con efectos potentes y promisorios. Debido a que la infección por RVH suele resultar en enfermedades leves, se considera que las terapias deben constituir alternativas seguras y eficaces, con niveles imperceptibles de efectos adversos.

Conclusión

El mayor conocimiento del ciclo vital y la secuenciación génica y proteica de los RVH ha permitido un avance continuo en relación con el conocimiento de estos virus, mediante técnicas como el uso de farmacóforos, diseños por ordenador y de análisis convencionales de la relación cuantitativa entre la estructura y la actividad (modelos QSAR). En el contexto de la mayor experiencia, los autores concluyen destacando la prometedora posibilidad de disponer de futuros agentes para la prevención o la terapia del resfriado común.

Especialidad: Bibliografía - Infectología