Revisión Acerca de los Nuevos Lipoglucopéptidos: Dalbavancina, Oritavancina y Telavancina

• AUTOR : Zhanel G, Calic D, Karlowsky J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : New Lipoglycopeptides: A Comparative Review of Dalbavancin, Oritavancin and Telavancin
• CITA : Drugs 70(7):859-886, 2010
• MICRO : Se describen las propiedades farmacológicas y los efectos bactericidas de los nuevos lipoglucopéptidos (dalbavancina, oritavancina y telavancina), que constituyen alternativas promisorias para el tratamiento de las infecciones por gérmenes grampositivos resistentes.

Introducción

Si bien los microorganismos grampositivos multirresistentes se describieron en la década de 1960, la diseminación de las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM) comenzó en la década de 1980 y constituye en la actualidad un problema de salud a nivel mundial. Asimismo, en algunos países se verifica un incremento en la incidencia de infecciones extrahospitalarias por SARM en sujetos sanos. Se reconoce la aparición de cepas de S. aureus con resistencia intermedia (SARIV) o completa (SARV) a la vancomicina, así como de enterococos resistentes a este antibiótico (ERV). Si bien la vancomicina es activa contra la mayoría de las formas de SARM, se asocia con escasa penetración tisular, bajos niveles de acción bactericida y un creciente incremento de la concentración inhibitoria mínima (CIM) para numerosas cepas.

En este contexto, se menciona que la dalbavancina, la oritavancina y la telavancina constituyen lipoglucopéptidos semisintéticos con efecto bactericida sobre microorganismos grampositivos multirresistentes, si bien ni la dalbavancina ni la televancina parecen eficaces contra las cepas de ERV que expresan el fenotipo VanA. En este ensayo se presenta la información disponible sobre el mecanismo de acción, las propiedades farmacológicas, los efectos adversos y las interacciones farmacológicas relacionadas con estos nuevos productos.

Química

Todos los glucopéptidos comparten un núcleo heptapeptídico, lo cual les permite actuar como inhibidores de la síntesis de la pared celular por medio de la inactivación de los procesos de transglucosilación y transpeptidación de las cadenas de peptidoglucanos. Las modificaciones en este núcleo provocan cambios en la actividad de los distintos fármacos sintéticos. Así, la dalbavancina, la oritavancina y la telavancina son derivados semisintéticos de la teicoplanina, la cloroeremomicina y la vancomicina, en orden respectivo. Todos estos antimicrobianos se unen con el extremo terminal de las cadenas de peptidoglucanos, consistentes en un dipéptido de D-alanina, y provocan inestabilidad de la pared celular con muerte bacteriana por agresión osmótica. Un componente común de los nuevos fármacos es la presencia de cadenas laterales lipídicas, que permiten la unión de la molécula del antibiótico con la membrana celular, con mayor concentración en el sitio de acción. Asimismo, se ha postulado que tanto la telavancina como la oritavancina actúan además por alteraciones de la permeabilidad de la membrana celular con disipación de los potenciales de acción.

Mecanismos de resistencia

Se describen diferentes fenotipos de resistencia a los glucopéptidos, entre los cuales sobresalen las variantes vanA, vanB, vanC, vanD, vanE y vanG. El fenotipo vanA es el más frecuente y se asocia con niveles de resistencia elevados tanto a la vancomicina como a la teicoplanina, por medio de la alteración de los precursores de los peptidoglucanos. De este modo, la terminación en el dipéptido de D-alanina es sustituida por la asociación de D-alanina con D-serina o D-lactato, lo cual reduce la afinidad del antibiótico por su sitio de acción. La expresión de los operones vanA y vanB se atribuye a los glucopéptidos. La resistencia adquirida por estos genes, en especial por el fenotipo vanA, es frecuente entre los enterococos, debido a su facilidad para la adquisición y el intercambio de material genético, incluido el que se realiza entre diferentes especies.

Se describe que la selección de cepas resistentes a dalbavancina es el resultado de las mencionadas modificaciones en los precursores de los peptidoglucanos como consecuencia de la actividad del operón vanA. La participación del operón vanB, en cambio, no induce resistencia a este antibiótico. Por otra parte, se ha observado resistencia a la oritavancina en cepas de enterococos que expresan ambos operones en modelos in vitro, si bien la resistencia relacionada con el operón vanB sólo ocurre en presencia de formas alteradas de esta porción de genoma. La expresión del gen vanZ (asociado con el gen vanA) también se vincula con resistencia a la oritavancina, con un incremento de la CIM de causa incierta. En otro orden, se ha señalado un escaso nivel de resistencia espontánea a la telavancina en modelos in vitro.

Microbiología

Estos tres antibióticos semisintéticos se asocian con elevada potencia contra S. aureus y S. epidermidis, en forma independiente de la sensibilidad de estas cepas a la meticilina. Del mismo modo, estos medicamentos actúan sobre Streptococcus spp. La dalbavancina se vincula con actividad contra diversos microorganismos grampositivos en experiencias in vitro, incluidos S. aureus y S. epidermidis (sensibles o resistentes a la meticilina) y los enterococos, con excepción de las cepas del fenotipo vanA. Asimismo, la dalbavancina se caracteriza por niveles de actividad sobre Clostridium spp. comparables a los descritos para la vancomicina.

Por otra parte, la oritavancina se asocia con una elevada potencia contra S. aureus y S. epidermidis (sensibles o resistentes a la meticilina), así como se ha informado de su actividad sobre SARIV y SARV. Se agrega que la oritavancina se vincula con la menor CIM para el neumococo descrita para los glucopéptidos. Asimismo, este antibiótico es eficaz sobre las cepas de ERV con fenotipo vanA.

Se destaca que la telavancina es eficaz contra S. aureus y S. epidermidis (sensibles o resistentes a la meticilina), así como contra SARIV, aunque no parece activa contra las cepas de SARV. De todos modos, este antibiótico presenta la menor CIM para Clostridium spp. entre todos los glucopéptidos.

Farmacocinética

La dalbavancina se caracteriza, al igual que otros glucopéptidos, por una biodisponibilidad por vía oral insuficiente, por lo cual se administra por vía intravenosa con una dosis de 1 000 mg en el primer día y de 500 mg una semana después. La vida media terminal se estima en 147 a 258 horas, lo que permite la indicación de una dosis semanal que se asocia con el mantenimiento prolongado de niveles circulantes superiores a la CIM para la mayoría de los patógenos habituales. A pesar de la elevada unión a proteínas plasmáticas, la fracción libre es suficiente para alcanzar efectos bactericidas. Este antibiótico no es un sustrato de las enzimas del sistema enzimático citocromo P450 y no actúa como inductor o inhibidor de dicho complejo. No se requieren ajustes de la dosis en sujetos con insuficiencia renal o hepática leve a moderada sometidos a hemodiálisis.

Del mismo modo, la oritavancina se asocia con una farmacocinética lineal cuando se indica en dosis de 0.02 a 10 mg/kg/día por vía intravenosa. Este antibiótico se caracteriza por una elevada unión a las proteínas plasmáticas y por una vida media de 393 horas, lo que permite la administración de una única dosis diaria. No parece necesaria la reducción de la dosis en presencia de disfunción renal o hepática leve a moderada. Se destaca que la oritavancina se acumula en los macrófagos en modelos in vitro, lo cual la convierte en un fármaco potencialmente útil para la terapia de los microorganismos patógenos que pueden sobrevivir en los lisosomas.

En relación con la telavancina, se describe una farmacocinética lineal en un intervalo de dosis de 7.5 a 15 mg/kg/día. La vida media es de 7 a 9 horas, con una tasa de unión a las proteínas plasmáticas alta. Se demostró una penetración elevada en las lesiones cutáneas, con concentraciones en las lesiones ampollares que superan al valor de la CIM para los patógenos más habituales. Dado que este fármaco se elimina esencialmente por excreción renal, se observa una prolongación de la vida media en sujetos con disfunción renal, con necesidad de adecuación de la dosis administrada.

Farmacodinamia

Mientras que la vancomicina se asocia con un efecto bactericida escaso, los nuevos lipoglucopéptidos presentan una mayor capacidad de reducción de la cantidad de microorganismos patógenos. Así, la dalbavancina se vincula con un efecto bactericida dependiente de la dosis en modelos con animales de experimentación. En estos estudios se verificó además una acción sinérgica de la asociación de dalbavancina y oxacilina sobre cepas de SARM y SARIV, aunque este efecto no se confirmó para otras combinaciones.

Del mismo modo, la oritavancina presenta en modelos de laboratorio un efecto bactericida dependiente de la dosis administrada sobre numerosos microorganismos grampositivos. La actividad in vivo es más compleja y parece asociarse no sólo con la dosis, sino también con el tiempo de exposición a este antibiótico. Por otra parte, la oritavancina se vincula con efectos sinérgicos sobre Enterococcus faecium cuando se combina con ampicilina o gentamicina, entre otros. Asimismo, la asociación de oritavancina y daptomicina se caracteriza por una acción sinérgica sobre E. faecium con fenotipo vanA y sobre E. faecalis con fenotipo vanB. Por otra parte, este lipoglucopéptido se vincula con un efecto posantibiótico prolongado. Esta propiedad es también característica de la telavancina, la cual constituye un fármaco bactericida con efectos dependientes de la dosis y del tiempo de exposición. La telavancina no se relaciona con efectos sinérgicos o antagónicos con otros antibióticos.

Ensayos clínicos y efectos adversos

La eficacia de la dalbavancina ha sido evaluada en estudios de fase II y de fase III que incluyeron pacientes con infecciones de piel y tejidos blandos (IBTB), así como con infecciones asociadas con catéteres. Las tasas de respuesta en estos contextos fueron similares o superiores a las informadas para el uso de vancomicina. En un análisis combinado se observó que los efectos adversos más frecuentes fueron los gastrointestinales. No se identificaron signos de ototoxicidad o de alteraciones en el electrocardiograma. Este medicamento aun no ha sido aprobado por la FDA.

En relación con la oritavancina, se dispone de datos obtenidos de ensayos de fase II y de fase III en los cuales se demostró su eficacia en sujetos con IBTB o bacteriemia por microorganismos grampositivos. Se observó que este antibiótico es al menos no inferior a la vancomina en la terapia de estas infecciones. Se describió en uno de estos ensayos la aparición de elevación de las enzimas hepáticas, las cuales se normalizaron al concluir el tratamiento. Asimismo, se verificaron cambios bioquímicos asociados con la acumulación reversible de fosfolípidos y colesterol en los macrófagos.

Por otra parte, la telavancina ha sido evaluada en los ensayos clínicos FAST y FAST-2 en sujetos con IBTB y en estudios en los que participaron individuos con neumonías intrahospitalarias por microorganismos grampositivos. El fármaco se asoció con resultados favorables en estos protocolos. En términos de los efectos adversos, se mencionan las cefaleas, la disgeusia y el insomnio, entre otras reacciones de menor prevalencia. La telavancina ha recibido la aprobación de la FDA para su comercialización, la cual esta pendiente todavía en Europa.

Especialidad: Bibliografía - Infectología