Revisión acerca del Hipotiroidismo Central

• AUTOR : Persani L
• TITULO ORIGINAL : Central Hypothyroidism: Pathogenic, Diagnostic and Therapeutic Challenges
• CITA : Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 97(9):3068-3078, Sep 2012
• MICRO : En este ensayo, se presenta una actualización de la etiología, el diagnóstico y el tratamiento del hipotiroidismo de origen central, con énfasis en las opciones terapéuticas.

El hipotiroidismo central es una enfermedad caracterizada por una alteración en la producción de hormonas tiroideas debido a un estímulo insuficiente de la tirotrofina (TSH) sobre una glándula tiroidea normal. Esta afección es producida por una alteración anatómica o funcional a nivel ya sea del hipotálamo o de la hipófisis, lo cual produce diversas alteraciones en la secreción de TSH.
La TSH es una hormona glucoproteica dimérica compuesta de dos subunidades (alfa-GSU y TSH-beta), es secretada en un patrón circadiano, caracterizado por un aumento durante las primeras horas de la noche. La secreción de TSH se encuentra principalmente regulada de manera negativa por las hormonas tiroideas y de manera positiva por la tirorrelina (TRH); además, está regulada por otros factores como la somatostatina, la dopamina y los glucocorticoides, entre otros.
Las formas leves de hipotiroidismo central siempre deberían ser sospechadas en pacientes con afección hipotálamo-hipofisaria.

Epidemiología. ¿Es tan infrecuente?

Aunque las formas familiares pueden ser observadas raramente, el hipotiroidismo central esporádico se presenta en la mayoría de los casos, puede afectar a pacientes de cualquier grupo etario y, a diferencia del hipotiroidismo primario, no hay predilección por las mujeres. La prevalencia de esta enfermedad es de 1 caso por cada 1 000 pacientes hipotiroideos y, en la población general, de 1:20 000 a 1:80 000 personas.

Patogénesis. Una cuestión de cantidad y calidad

Los mecanismos subyacentes en la patogénesis de hipotiroidismo central involucran tanto a la hipófisis como al hipotálamo, aunque permanecen inexplicables en la mayoría de los casos. Las principales causas de hipotiroidismo central son: lesiones invasivas o compresivas (adenomas hipofisarios, tumores selares, metástasis), iatrogénicas (cirugía, radioterapia, fármacos) o hereditarias. El hipotiroidismo central aislado se debe principalmente a defectos genéticos específicos, que incluyen mutaciones en los genes de la subunidad TSH-beta y el receptor de TRH.
Los defectos de la secreción de TSH pueden ser cuantitativos (disminución de la reserva de TSH), cualitativos, o ambos. En efecto, el nivel de TSH sérico es bajo en la mayoría de los casos de hipotiroidismo central de origen genético; un ejemplo típico son las mutaciones del gen de la TSH-beta, los cuales producen una subunidad incapaz de dimerizarse con la α-GSU. En contraste, en las formas adquiridas de hipotiroidismo central la disminuciσn de los tirotropos se asocia frecuentemente con un defecto cualitativo en las isoformas de TSH secretadas, las cuales conservan su inmunorreactividad pero muestran una alteración grave en su bioactividad intrínseca y en la capacidad de estimular al receptor de TSH. La secreción de TSH bioinactiva ha sido informada en varias formas de hipotiroidismo central adquirido, en las cuales presenta concentraciones inmunorreactivas de TSH normales o incluso levemente elevadas. Por lo tanto, la existencia de este defecto cualitativo en la secreción de TSH provee una explicación para la falta de correlación entre los niveles circulantes de hormonas tiroideas y la TSH en estos pacientes.
Dado que el nivel de TSH medido en el suero de los pacientes con hipotiroidismo central es probablemente el resultado de la máxima actividad secretoria de los tirotropos, la secreción de moléculas altamente sializadas con mayor vida media pero con bioactividad alterada pareciera ser prevalente en estas condiciones.
Los macroadenomas hipofisarios, tales como los adenomas no funcionantes, los prolactinomas y los somatotropinomas, representan la causa más frecuente de hipotiroidismo central adquirido y son responsables de más de la mitad de los casos. Los grados variables de hipotiroidismo pueden ser el resultado de la compresión de la hipófisis normal, del tallo, del hipotálamo, o de todos ellos. El craneofaringioma es el tumor extraselar más frecuente entre las causas de hipopituitarismo, especialmente en pacientes jóvenes.
Las intervenciones terapéuticas sobre tumores selares y extraselares representan un riesgo adicional para hipotiroidismo central. El hipotiroidismo secundario a disfunción hipofisaria o hipotalámica ha sido informado en un 20% a un 50% de los pacientes irradiados por tumores nasofaríngeos o de los senos paranasales, y en un 65% de los sujetos irradiados por tumores cerebrales. El riesgo de aparición de hipotiroidismo central está relacionado con la dosis total de radiación recibida y la dosis biológica efectiva dada para un área específica. En el caso de tumores de cabeza y cuello, también pueden presentarse formas mixtas de hipotiroidismo primario y central.
El déficit de TSH también puede ser resultado de la irradiación directa o de la exéresis de tumores hipofisarios. El tamaño, la expansión extraselar de los tumores hipofisarios, así como la experiencia del cirujano son factores críticos en este contexto.
Los traumatismos de cráneo y los accidentes cerebrovasculares, tales como la hemorragia subaracnoidea y los infartos, fueron señalados como causas de hipotiroidismo central con aumento de su prevalencia. Aunque un número significativo de casos son transitorios, el hipotiroidismo debería ser siempre sospechado dado el aumento de la supervivencia de estos pacientes. A diferencia de estas causa, la apoplejía hipofisaria (síndrome de Sheehan), actualmente es menos común en países desarrollados, pero aún es una causa importante y subdiagnosticada en países en vías de desarrollo.
Las formas transitorias o reversibles de hipotiroidismo central pueden ser observadas con el uso de fármacos que afecten la regulación neuroendocrina de la TSH o durante la recuperación de una tirotoxicosis prolongada o de enfermedades crónicas graves. Los análogos de la somatostatina, los glucocorticoides y los agonistas dopaminérgicos pueden inhibir en forma aguda la secreción de TSH. En los neonatos, el hipotiroidismo central transitorio puede ser inducido por la administración de corticoides o dopamina, dados a la madre durante un trabajo de parto complicado. Asimismo, el paso de cantidades significativas de anticuerpos contra los receptores de hormona tiroidea o de hormonas tiroideas hacia fetos de madres hipertiroideas puede llevar a una supresión prolongada de la TSH neonatal, lo que produce un hipotiroidismo central que puede persistir hasta los seis meses posparto.

Diagnóstico

Hipotiroidismo central adquirido
El hipotiroidismo es leve a moderado en la mayoría de los pacientes con hipotiroidismo central adquirido, ya que la reserva hipofisaria de TSH raramente disminuye completamente; además, existe una producción de hormona tiroidea residual por la actividad constitutiva de los receptores de TSH. Aunque las manifestaciones del hipotiroidismo central son similares a las del hipotiroidismo primario, éstas pueden estar enmascaradas por síntomas del hipopituitarismo.
El hipotiroidismo central representa una causa de falsos negativos en el uso de «sólo TSH» en el rastreo diagnóstico de disfunción tiroidea. Por lo tanto, el diagnóstico de hipotiroidismo central adquirido generalmente se efectúa bioquímicamente en pacientes evaluados por afecciones hipotálamo-hipofisarias. Este diagnóstico es sugestivo ante la presencia de concentraciones de T4 libre (T4L) bajas y TSH normal/baja. Sin embargo, algunos pacientes con hipotiroidismo central con afecciones principalmente hipotalámicas poseen niveles de TSH inmunorreactiva altos pero sin actividad biológica completa. En estos casos, las elevaciones de TSH son similares a las observadas en el hipotiroidismo primario leve o subclínico, lo que ocasiona fallas en el diagnóstico.
Entre las pruebas de función tiroidea, la única que provee mayor precisión para el diagnóstico de hipotiroidismo central es la T4L. Los niveles de T4 total se encuentran influenciados por su proteína de transporte (TBG), la cual disminuye con la edad y luego del aumento de la testosterona en la pubertad o durante la administración de andrógenos exógenos, aumenta con la administración de estrógenos y durante el embarazo, y se encuentra alterada en estados de desnutrición, hepatopatías y otras enfermedades. Por lo tanto, una baja T4 puede ser normal en un determinado paciente, así como un aumento de la TBG puede dificultar el reconocimiento del déficit de T4 en otros. La T4L es más estable en estas condiciones, pero sus valores absolutos son dependientes del ensayo utilizado. La determinación de T4L constituye un desafío, ya que el ensayo debe detectar una pequeña fracción de la T4 total (< 0.5%). En general, los métodos automatizados para T4L son menos confiables que la diálisis de equilibrio, la cual, sin embargo, por los costos que implica, no se encuentra ampliamente disponible.
En ausencia de factores de confusión, el hallazgo de T4L bajas y TSH anormalmente bajas llevan al diagnóstico de hipotiroidismo central manifiesto, pero las alteraciones leves caracterizadas por T4L bajas pero dentro del rango normal permanecen subdiagnosticadas. La radioterapia en el cerebro puede causar alteraciones hipotalámicas en la secreción de TRH, produciendo hipotiroidismo central subclínico o manifiesto. Ya que el hipotiroidismo central puede estar asociado con disminución de la velocidad de crecimiento en niños sobrevivientes a cáncer, varios grupos se encuentran investigando alternativas para el diagnóstico de hipotiroidismo central leve o subclínico.
Aunque las alteraciones en el ritmo circadiano de secreción de TSH pueden no correlacionarse con los niveles de T4L, la ausencia del aumento nocturno de TSH puede ser útil para el diagnóstico de hipotiroidismo central, si bien ésta sólo sería evaluable en pacientes hospitalizados.
La utilidad práctica de la prueba de TRH está limitada a pacientes con diagnóstico incierto, en los cuales una respuesta anormal al estímulo de la TRH puede confirmar el diagnóstico. Además, la ausencia de aumento en los niveles de hormona tiroidea a pesar de un aumento exagerado y prolongado de la TSH puede ser un indicador indirecto de la escasa actividad biológica de la TSH circulante.
Los indicadores periféricos de la acción de hormona tiroidea tales como SHBG, marcadores óseos, lípidos y otros, carecen de suficiente sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de hipotiroidismo leve o subclínico, especialmente en pacientes con hipopituitarismo el cual, per se, afecta a estos indicadores. Recientemente, la determinación de parámetros del ecocardiograma Doppler, como el tiempo de contracción isovolumétrico, la relación tiempo de contracción isovolumétrico/tiempo de eyección y el índice de rendimiento cardíaco, demostraron correlacionar con la presencia de hipotiroidismo central en una cohorte de pacientes con enfermedad hipotálamo-hipofisaria, o que sugiere su potencial uso en el diagnóstico de hipotiroidismo central subclínico. Ya que estas anormalidades en los parámetros cardíacos revierten con la terapia de reemplazo con LT4, estos hallazgos pueden también indicar el requerimiento de tratamiento con LT4, aun en formas subclínicas de hipotiroidismo.
En presencia de niveles bajos de hormonas tiroideas, puede requerirse la exclusión de hipotiroidismo primario puede, ya sea porque el hipotiroidismo central algunas veces puede ser secundario a un estado de tirotoxicosis intermitente o porque el hipotiroidismo hipotalámico puede estar asociado con concentraciones levemente aumentadas en el inmunoensayo. Asimismo, la exclusión de hipotiroidismo primario mediante el examen bioquímico o ecográfico es el principal objetivo en el diagnóstico diferencial. Por el contrario, los antecedentes familiares o clínicos de hipotiroidismo central (p. ej., traumatismos craneales) o algunos síntomas (p. ej., cefaleas, alteraciones visuales) pueden ser sugestivos de la presencia de lesiones hipotálamo-hipofisarias. La RMN generalmente es la que confirma el origen central del hipotiroidismo.

Tratamiento. ¿Cuánto es bueno?

Como en el hipotiroidismo primario, el tratamiento del hipotiroidismo central debería restaurar apropiadamente los niveles séricos de hormona tiroidea. La administración diaria de LT4 es el tratamiento de elección. Estudios recientes en niños y adultos han fallado en demostrar la superioridad del tratamiento combinado de T4 más T3.

Pacientes adultos con hipotiroidismo central

En pacientes con hipotiroidismo crónico con riesgo de efectos adversos al tratamiento, principalmente aquellos con cardiopatías, el tratamiento con LT4 debería iniciarse en dosis bajas, con aumentos semanales paulatinos. En pacientes en riesgo por hipopituitarismo, la presencia de insuficiencia suprarrenal debe ser evaluada antes del inicio del tratamiento con LT4 debido al riesgo de desencadenar insuficiencia adrenal. En estos pacientes se sugiere un tratamiento profiláctico con corticosteroides y evaluación posterior de la función corticotropa.
Varios trabajos recientes abordan la dificultad del ajuste de tratamiento con LT4 para lograr un reemplazo óptimo en pacientes con hipotiroidismo central. En el hipotiroidismo primario, el tratamiento es ajustado fácilmente mediante la evaluación de los niveles de TSH; este indicador tiene un valor limitado en la monitorización del tratamiento de los pacientes con hipotiroidismo central. Sin embargo, el hallazgo de un nivel de TSH no suprimido durante el tratamiento con LT4 indica fuertemente una subdosis en el tratamiento.
La determinación de los niveles de hormonas tiroideas libres es de gran importancia en la monitorización del tratamiento de estos pacientes. La medición de T4L tiene una eficacia superior en el hipotiroidismo mientras la T3 libre (T3L) es más eficaz en el hipertiroidismo. De acuerdo con esto, si la extracción matutina previa a la administración de LT4 demuestra valores bajos de T4L, indica subtratamiento, mientras que los niveles altos de T3L sugieren sobretratamiento. Finalmente, se ha sugerido la evaluación de los indicadores bioquímicos de la acción de la hormona tiroidea a nivel tisular para la monitorización del tratamiento con LT4. Sin embargo, la evaluación de estos indicadores debería tomar en cuenta posibles interferencias por alteraciones en la función somatotropa, gonadal, o adrenal. Estos, con excepción del colesterol, son más efectivos en la demostración de tirotoxicosis. Debido principalmente a la falta de sensibilidad y especificidad, únicamente la evaluación longitudinal de estos indicadores podría ser potencialmente útil en pacientes con hipotiroidismo central.
Cabe remarcar que las diferencias en las dosis usadas de LT4 dependen del tratamiento concomitante del hipopituitarismo. Los estrógenos aumentan los requerimientos de LT4 en pacientes hipotiroideos, por un aumento en los niveles de TBG; los pacientes con tratamiento de reemplazo con somatotrofina (GH) recombinante (rhGH) también requieren dosis significativamente mayores de LT4. De acuerdo con esto, el déficit de GH puede enmascarar formas subclínicas de hipotiroidismo central, las cuales manifiestan valores subnormales únicamente después del inicio del tratamiento con rhGH. Los efectos de la rhGH sobre el metabolismo de la hormona tiroidea y la actividad sobre el eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo no son transitorios, pero son biológicamente relevantes únicamente en pacientes con hipopituitarismo, los cuales ya tienen una discapacidad de la función tirotrópica.

Pacientes pediátricos

En lactantes y niños, los niveles de hormona tiroidea son mayores que en adultos. Por lo tanto, se recomiendan dosis mayores de LT4 en pacientes pediátricos hipotiroideos; el tratamiento debería iniciarse con dosis de reemplazo plenas, especialmente en pacientes con inicio neonatal del hipotiroidismo, con el fin de alcanzar rápidamente niveles adecuados de T4L y rápidamente apoyar el desarrollo neurológico. Las normativas recomiendan iniciar el tratamiento de alteraciones neonatales con 10 a 15 µg/kg de LT4 y ajustar las dosis sobre la base de las determinaciones de LT4 cada 2 a 4 semanas. El objetivo del tratamiento debería ser el mismo que en niños normales. La terapia con LT4 favorece la aceleración de la velocidad de crecimiento, lo que permite a estos pacientes alcanzar su talla objetivo. Se requieren dosis progresivamente menores durante la niñez y la transición a la edad adulta.

Perspectivas para investigaciones futuras

Las brechas que dificultan una mejor comprensión y tratamiento del hipotiroidismo central son múltiples. Una de ellas representa la falta de explicación para varios casos de hipotiroidismo central idiopático. Por lo tanto, futuras investigaciones deberían estar dirigidas para descubrir nuevos mecanismos moleculares para formas congénitas y adquiridas, actualmente clasificadas como idiopáticas. En este contexto, la existencia de formas familiares de hipotiroidismo central sugiere la contribución de genes predisponentes aún no identificados. Estos genes predisponentes están probablemente involucrados en los mecanismos que contribuyen al nivel óptimo de la retroalimentación de hormona tiroidea o los de la variación circadiana de la TSH. Entre las formas adquiridas, es predecible la existencia de formas autoinmunes, las cuales pueden estar asociadas con anticuerpos antitirotropina.
Una mejor comprensión de los mecanismos patogénicos probablemente aportará nuevas herramientas o pruebas, para un diagnóstico más certero de hipotiroidismo central, incluidas las formas leves de la enfermedad. Esto, junto con una comprensión del metabolismo de las hormonas tiroideas y su acción a nivel tisular, puede proveer nuevos marcadores para un tratamiento de reemplazo más ajustado, el cual hoy puede ser más fácilmente alcanzado en el hipotiroidismo primario mediante la determinación de las concentraciones séricas de TSH.
Como para otras deficiencias hipofisarias, la cura para el hipotiroidismo central puede finalmente ser alcanzada con el advenimiento de la medicina regenerativa, como ha sido recientemente sugerido por la generación in vitro de líneas celulares hipofisarias.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología