Revisión acerca del Papel de las Citoquinas en la Artritis Reumatoidea

• AUTOR: McInnes IB y Schett G
• TITULO ORIGINAL: Cytokines in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis
• CITA: Nature Reviews Immunology 7(6):429-442, Jun 2007
• MICRO: El bloqueo del factor de necrosis tumoral ha sido probado con eficacia en el tratamiento de la artritis reumatoidea y en muchos otros trastornos inflamatorios autoinmunes; sin embargo, una proporción significativa de los pacientes sólo mostraron respuestas parciales. En la actualidad, se sugiere que la inhibición de la interleuquina (IL)-6 y la IL-15, y quizá las IL-12, IL-23, IL-18 e IL-17, podrían constituir un tratamiento potencial. Por el momento, el objetivo terapéutico es la inducción de la remisión de la enfermedad.

Introducción

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica que involucra principalmente la membrana sinovial, el cartílago y el hueso, y que afecta al 1% de la población. Esta enfermedad se asocia con morbilidad significativa y mortalidad creciente. Las citoquinas están involucradas directamente en muchos de los procesos inmunológicos que se asocian con la patogénesis de la AR. En los tejidos sinoviales se encuentran muchas citoquinas activas. En este artículo, se discutió acerca del papel que interpretan las citoquinas en la patogénesis de la AR.

Etiopatogenia de la AR

La unificación de las hipótesis acerca de la causa de la AR explicaría varios componentes claves de la enfermedad, como la autoinmunidad, la inflamación crónica y la destrucción articular. La autoinmunidad se manifiesta como la producción de anticuerpos específicos de tipo IgG (factores reumatoideos) o contra péptidos citrulinados, precede el comienzo clínico detectable de la artritis inflamatoria y puede prolongarse por años. Aún se desconocen los mecanismos tempranos por los cuales la tolerancia de los linfocitos T y B está interrumpida, pero probablemente surgen en un nivel de regulación del sistema inmunológico, en la selección tímica aberrante o en la tolerancia periférica. También se han propuesto factores genéticos asociados con la susceptibilidad y gravedad de la AR. La asociación con los alelos HLA-DR4 (que contienen el epitope compartido) está bien establecida. Otros sitios de localización genética, como la PTPN22 (proteintirosín fosfatasa no receptor tipo 22), PADI4 (peptidil-arginina deaminasa tipo IV), CTLA4 (antígeno 4 citotóxico contra linfocitos T), FcγRs (receptores Fc para IgG), y varios lugares para citoquinas y receptores de citoquinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF [tumour necrosis factor]) y la interleuquina (IL)-1, IL-10, IL-18, han sido relacionados en la patogenia de la enfermedad. Los factores ambientales también ejercen un efecto en la inducción, la magnitud y la progresión de la enfermedad. A pesar de que numerosos organismos infecciosos han sido involucrados, ninguno ha podido confirmarse, algunos estudios recientes mostraron la influencia del cigarrillo como un factor de riesgo importante para la aparición de la enfermedad en pacientes HLA-DR4 positivos.

Después del inicio del trastorno en su etapa clínica, la membrana sinovial, normalmente hipocelular, se convierte en hiperplásica, con gran infiltrado celular, que incluye fibroblastos sinoviales, macrófagos, mastocitos, linfocitos T CD4, linfocitos T CD8, células natural killer (NK), células NKT, linfocitos B y plasmocitos. La sinovial inflamada invade el cartílago adyacente y promueve la destrucción articular, que está mediada por los osteoclastos, los condrocitos y los fibroblastos sinoviales. La médula ósea subyacente también muestra un infiltrado inflamatorio, con el agregado de linfocitos B y T. El daño articular quizá genere una fuente rica en neoantígenos para estimular la respuesta inmunológica. Además, el medio articular es hipóxico y la angiogénesis es un componente característico de las articulaciones reumáticas.

Las citoquinas están involucradas en cada fase de la patogénesis de la AR y promueven los fenómenos autoinmunes a través del mantenimiento de la sinovitis inflamatoria crónica y de la destrucción del tejido articular adyacente. También, forman parte de los eventos inmunorreguladores y de destrucción de los tejidos.

Función de los linfocitos T en la AR

Los linfocitos T están involucrados en la patogénesis de la AR por la asociación genética con los alelos HMC clase II y con la PTPN22 linfoespecífica, la detección de grandes números de linfocitos T en la sinovial inflamada y el requerimiento demostrado por los linfocitos T en varios modelos animales sobre AR. Sin embargo, los enfoques terapéuticos basados en la modulación de los linfocitos T, como la ciclosporina, los anticuerpos específicos anti-CD4 y los anticuerpos monoclonales específicos anti-CD52 (alemtuzumab), han sido decepcionantes. No obstante, se observó algún beneficio terapéutico en los pacientes tratados con la proteína de fusión CTLA4-inmunoglobulina Fc, que desempeña un papel coestimulador de los linfocitos T y efector de la activación de estos linfocitos en la AR.

Función de los linfocitos T sinoviales y diferenciación

Las citoquinas regulan el fenotipo efector y regulador de los linfocitos T en la sinovial. Según estudios realizados en roedores, la AR ha sido considerada una enfermedad mediada por linfocitos t helper, con producción de quemoquinas, como interferón-γ (INF-γ), linfotoxina β (LTβ) y TNF.

Mecanismos por los cuales los linfocitos T estimulan la sinovitis

Los linfocitos T contribuirían directamente en la sinovitis a través de la síntesis de citoquinas inflamatorias. Aún es incierto el papel del INF-γ como citoquina efectora en la inflamación articular.

Regulación de los linfocitos B en la sinovitis

El advenimiento de los tratamientos reductores de linfocitos B para la AR, como el anticuerpo monoclonal específico contra CD20 (rituximab), ha reenfocado el interés en las distintas vías que regulan la activación de los linfocitos B, la maduración y la función en las articulaciones. El rituximab depleciona todos los subtipos de linfocitos B, excepto los plasmocitos (que carecen de la expresión CD20), e induce un beneficio clínico significativo y, a veces, duradero. Además de la síntesis de anticuerpos, el linaje de los linfocitos B contribuye en la patogénesis mediante la producción de citoquinas y quemoquinas (IL-6, IL-10 y LTβ).

Función de los leucocitos efectores en la sinovitis

Macrófagos

Son considerados una ruta importante de las citoquinas inflamatorias de la sinovial. La activación y la producción subsiguiente de citoquinas por parte de los macrófagos en la sinovial se producen a través de receptores que reconocen ciertos patrones, y la expresión de algunos de ellos puede no sólo iniciar la enfermedad sino también perpetuarla. El TNF es de gran importancia en la patogénesis de la AR e induce la activación de los leucocitos y las células endoteliales, la sensibilización de receptores del dolor y la angiogénesis. En conjunto, todas estas alteraciones representan pasos fisiopatogénicos claves de la AR. El tratamiento dirigido al bloqueo del TNF consigue buenas respuestas clínicas en aproximadamente el 70% de los pacientes con AR y resulta en un descenso rápido de los niveles plasmáticos de IL-6 y proteínas de fase aguda, supresión de la migración leucocitaria, desactivación de las células endoteliales y recuperación de la función regulatoria de los linfocitos T y su fenotipo. El factor inhibitorio de la migración de macrófagos es una potente citoquina proinflamatoria que estimula la liberación de citoquinas y prostaglandinas por parte de los macrófagos sinoviales.

Otras células y citoquinas efectoras inmunológicas

Nuevos estudios han descrito respuestas inmunológicas por otros medios, principalmente aquellas llevadas a cabo por el INF tipo I. Los neutrófilos están presentes en gran número en el líquido sinovial y, aunque el papel que desempeñan en la AR es discutido, producen gran número de citoquinas (TNF, IL-1, IL-18, IL-15, IL-16).

Receptores y citoquinas inhibitorias en la sinovitis

Un componente importante de la sinovitis reumatoidea es la deficiencia relativa de expresión de varias citoquinas regulatorias, que contribuyen al desequilibrio entre las citoquinas proinflamatorias y las antiinflamatorias en las articulaciones. Por lo tanto, a pesar de que las IL-10, IL-11 e IL-1RA son expresadas por las células sinoviales mononucleares, no alcanzan para contrarrestar las citoquinas proinflamatorias dominantes.

Destrucción articular mediada por citoquinas

Los osteoclastos y la erosión ósea inflamatoria

La inflamación y la erosión ósea están ligadas estrechamente. Los procesos fisiológicos normales mantienen un equilibrio entre la formación y la resorción óseas para mantener la homeostasis del esqueleto. Este equilibrio está alterado en la AR a favor de la resorción ósea, que depende de los osteoclastos, que en la interfase entre el tejido sinovial y el hueso articular inducen la resorción ósea y permiten la invasión por parte de las células de la membrana sinovial y resulta en la formación del pannus. Este proceso depende del influjo de los precursores osteoclásticos en el tejido sinovial inflamado y la diferenciación de estas células en osteoclastos maduros, todo mediado por citoquinas.

Los fibroblastos de la membrana sinovial forman parte de las señales inflamatorias en la lesión articular

En las articulaciones reumáticas, los fibroblastos sinoviales muestran un crecimiento independiente, pérdida de inhibición por contacto y mayor proliferación, además de desempeñar un papel importante en la sinovitis crónica. El mecanismo de la hiperplasia no está completamente esclarecido, pero la exposición a las citoquinas como el factor de crecimiento fibroblástico, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y el TGF-β, junto con la inducciσn de expresiσn de oncogenes, como RAS y MYC, y las proteínas de supervivencia como la HSP70 (heat-shock protein 70), parecen ser cruciales.

Degradación del cartílago

El cartílago articular está compuesto por una superficie no mineralizada y otra capa profunda mineralizada y adyacente al hueso. Ambas capas contienen condrocitos, que determinan el metabolismo del cartílago. Dos mecanismos conducen a la desintegración del cartílago indiferenciado: primero, los condrocitos cambian de un estado anabólico a otro catabólico, caracterizado por la formación de ADAMTS (una desintegrina y una metaloproteinasa con thrombospondin motifs) y MMP (metaloproteinasa de matriz), que dividen los componentes del cartílago, los proteoglicanos y el colágeno. Segundo, las enzimas degradadoras de la matriz también son liberadas por los fibroblastos sinoviales, los neutrófilos y, potencialmente, los mastocitos.

La angiogénesis y su papel en la destrucción articular

Las citoquinas de la sinovial están involucradas en la actividad angiogénica, característica de la sinovial reumatoidea, lo que constituye un prerrequisito para la inflamación y la destrucción.

Quemoquinas en la sinovitis

Desde hace muchos años se ha reconocido que la sinovitis reumatoidea involucra gran número de quemoquinas. Las quemoquinas reguladoras, como la CCL2, CCL5, CCL21 y CXCL13, contribuyen en la organización linfoide sinovial y, además, se le han atribuido otros papeles importantes en la sinovitis.

Desafíos y oportunidades

El bloqueo del TNF ha sido probado con eficacia en el tratamiento de la AR y en muchos otros trastornos inflamatorios autoinmunes; sin embargo, una proporción significativa de los pacientes sólo mostraron respuestas parciales. La información con que se cuenta en la actualidad sugiere que la inhibición de la IL-6 y la IL-15, y quizá las IL-12, IL-23, IL-18 e IL-17, podrían constituir un tratamiento potencial. Por el momento, la inducción de la remisión de la enfermedad es el objetivo terapéutico.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología