Revisión de la Eficacia del Montelukast para el Asma

• AUTOR : Paggiaro P y Bacci E
• TITULO ORIGINAL : Montelukast in Asthma: A Review of Its Efficacy and Place in Therapy
• CITA : Therapeutic Advances in Chronic Disease 2(1):47-58, Ene 2011
• MICRO : El montelukast es seguro y eficaz en el tratamiento del asma, además de una alternativa adecuada a la monoterapia con corticoides inhalatorios y un fármaco adicional eficaz para controlar la enfermedad con dosis mínimas de corticoides. Hay fenotipos que parecen ser especialmente sensibles al montelukast, como el asma inducido por ejercicio y el que se asocia con rinitis.

Introducción

Hasta hace unos años, el tratamiento para el asma se basaba en beta2 agonistas y corticosteroides, además del uso ocasional de otros fármacos, como teofilina o cromonas. La novedad de los antagonistas de los receptores de leucotrienos (ARL) es que permitieron atacar un mecanismo específico dentro de la fisiopatogenia compleja del asma, la unión de leucotrienos a sus receptores. Algunos antagonistas competitivos son el zafirlukast, el pranlukast y el montelukast; el tercero presenta mayor eficacia y seguridad.

En el pulmón, la cascada de liberación de leucotrienos C4, D4 y E4 (cisteinil leucotrienos) está mediada por la activación intracelular de 5 lipooxigenasa, en respuesta a diversos estímulos sobre las células inflamatorias, tanto residentes (mastocitos) como reclutadas (eosinófilos y macrófagos), y de los epitelios. Estos leucotrienos tienen propiedades broncoconstrictoras y quimiotácticas (especialmente para eosinófilos) y afectan la permeabilidad vascular, la secreción mucosa y la activación de nervios sensitivos. Además de su efecto agudo, intervienen en la remodelación de la vía aérea, que genera el deterioro progresivo de la función pulmonar que se observa en los pacientes con asma. Existen pruebas de que los cisteinil leucotrienos inducen proliferación y activación de fibroblastos de mucosa y secreción y acumulación de matriz extracelular.

Efecto de los antagonistas de los receptores de leucotrienos

Diversos estudios preliminares in vitro han demostrado que los ARL reducen el reclutamiento y la activación de los eosinófilos en las vías aéreas y suprimen la liberación de citoquinas proinflamatorias. In vivo, el montelukast fue capaz de reducir la eosinofilia en el esputo, la concentración de óxido nítrico exhalado y la presencia de células inflamatorias en la mucosa de las vías aéreas de individuos con asma; además mejoró la hiperreactividad bronquial y otros marcadores de inflamación y remodelación. El efecto parece ser aditivo al de otros antiinflamatorios o antialérgicos; por ejemplo, la administración de montelukast y desloradatina produjo mayor protección contra alérgenos que la que se observó para cada fármaco por separado, tanto en la respuesta precoz como tardía, en sujetos con asma. La combinación de montelukast y corticoides inhalatorios también generó mayor broncoprotección que los corticoides solos en la respuesta temprana de la vía aérea.

Las primeras pruebas de la eficacia del montelukast surgieron de estudios que compararon su efecto protector de la broncoconstricción inducida por ejercicio y otros estímulos contra placebo.

En sujetos con asma leve o moderada sin tratamiento con corticoides inhalatorios (TCI) se observó que el agente aliviaba los síntomas y la función pulmonar y reducía la necesidad de fármacos de rescate, la tasa de exacerbaciones y los niveles plasmáticos de eosinófilos. En comparación con los beta2 agonistas de acción prolongada (betaAAP), el montelukast generó mayor protección contra la broncoconstricción inducida por el ejercicio. Este fármaco demostró ser eficaz y bien tolerado en la rinitis, con beneficios adicionales sobre los antihistamínicos, aunque fue menos eficaz que los corticoides intranasales.

Varios estudios han confirmado que la monoterapia con corticoides inhalatorios es superior a la de montelukast, por lo que éste se recomienda como segunda opción cuando el asma es leve. Sin embargo, los autores consideran que los estudios sobre los cuales se basó esta recomendación incluyeron muchos pacientes con asma moderada y, en una investigación de 534 sujetos con asma leve controlada adecuadamente con TCI en bajas dosis, se demostró que el reemplazo de estos fármacos con montelukast se asoció con buen control del asma en más del 75% de los casos luego de 6 semanas, además de con mayor adhesión terapéutica. También, se debe tener en cuenta el riesgo a largo plazo del tratamiento con corticoides, especialmente en niños, aunque no parece haber efecto nocivo. El agregado de montelukast al TCI generó mayor alivio de los síntomas y la función pulmonar, especialmente en pacientes que aún presentaban síntomas con el TCI.

Un estudio que comparó la eficacia respecto de la tasa de exacerbaciones graves de la combinación de fluticasona y montelukast, en comparación con fluticasona y salmeterol, reveló que el control clínico fue similar y que la primera combinación se asoció con mayor reducción en la eosinofilia plasmática.

En una revisión sistemática se detectó que, en estudios de 12 semanas, la combinación de TCI con salmeterol fue más eficaz en cuanto a la tasa de exacerbaciones, pero en las investigaciones de 48 semanas ésta resultó similar a la combinación de TCI y montelukast, con menos efectos adversos en la última.

Algunos de los individuos con asma grave tratados con altas dosis de TCI y betaAAP podrían verse beneficiados con el agregado de ARL, mientras que otros autores no detectaron efectos positivos de esta combinación. Existen pruebas de que el agregado de montelukast permitiría reducir las dosis de TCI o de corticoides orales en pacientes con asma moderada a grave, sin pérdida significativa del control de la enfermedad.

Estudios de observación, perfil de seguridad y fenotipos de asma

Un estudio británico informó que el 66% de los pacientes con asma presentaba mejoría en el control de la enfermedad luego del agregado de montelukast y, en el 8.2%, esta mejoría fue considerable. En otro estudio, con 5 769 pacientes, el 89% informó disminución del asma y, además, de los síntomas de rinitis. En un tercer estudio de observación, los pacientes sin control de la enfermedad con TCI, con betaAAP o sin éstos, se detectó que el agregado de montelukast provocó mejor control del asma e incrementó la calidad de vida relacionada con la enfermedad.

Varios estudios a largo plazo evaluaron la seguridad del montelukast, tanto en adultos como en niños, y no se detectaron efectos adversos graves o relevantes. Una revisión concluyó que el perfil de seguridad clínico y de laboratorio fue similar al observado en los grupos placebo y no se modificaba con el uso a largo plazo. Si bien se informó un riesgo 4.5 veces mayor de aparición del síndrome de Churg-Strauss asociado con los 3 primeros meses de uso de montelukast, es probable que esto se deba a la reducción de las dosis de corticoides inhalatorios, que podrían enmascarar el cuadro. Una revisión de 116 ensayos clínicos demostró que el riesgo de suicidio no fue mayor que en los grupos control.

Los distintos fenotipos que presenta el asma, por las diversas formas de presentación clínica y los diferentes mecanismos biológicos (con eosinofilia o sin ésta), requieren varios enfoques para su tratamiento y algunos de ellos podrían verse especialmente beneficiados con el tratamiento con ARL. El broncoespasmo inducido por ejercicio es frecuente en niños y pacientes jóvenes con asma leve y se suele asociar con otros marcadores, como síntomas inducidos por desencadenantes inespecíficos y exacerbaciones frecuentes. En estos casos, las recomendaciones son generales pero, cuando la broncoconstricción es inducida exclusivamente por ejercicio, el montelukast es especialmente eficaz, tanto en tratamiento crónico como ocasional, en comparación con los beta2 agonistas y no pierde eficacia con el tiempo.

Existen pruebas de que cuando existe sensibilidad a la aspirina, la respuesta a la terapia con ARL es considerable, y el montelukast es eficaz tanto en las vías aéreas inferiores como en la superiores, por lo que es particularmente útil en pacientes con asma y rinitis. También, se postuló que el montelukast podría ser más eficaz que la TCI en pacientes asmáticos obesos, en quienes hay escasa respuesta inflamatoria de la vía aérea, dado que el fármaco podría ingresar más fácilmente a las vías aéreas pequeñas debido a su distribución sistémica. En casos de asma y tabaquismo, la eficacia del montelukast parece ser similar, y no inferior, a la del TCI; además, el primer fármaco se recomienda cuando la broncoconstricción es inducida por virus, aun cuando no se asocia con inflamación eosinofílica e incluso en niños, con atopia o sin ésta.

Recomendaciones

Las normativas de la Global Initiative for Athsma recomiendan el montelukast como monoterapia alternativa del TCI en bajas dosis, especialmente como estrategia de reducción de dosis y como tratamiento adicional a la combinación de TCI y betaAAP, para mejorar el control de la enfermedad y, también, reducir las dosis de TCI. Aproximadamente, el 15% de los pacientes tendría mejor respuesta a montelukast que al TCI, especialmente aquellos más jóvenes, con mejor función pulmonar, menor inflamación de las vías aéreas y mayor excreción urinaria de leucotrieno E4. Incluso, algunos pacientes podrían verse beneficiados con el agregado de montelukast al TCI más que con la combinación de TCI y betaAAP. Es posible que, en el futuro, la farmacogenética ayude a seleccionar aquellos individuos que se vean más beneficiados con el montelukast.

Conclusiones

El montelukast es seguro y eficaz porque actúa sobre muchos mecanismos biológicos y fisiopatogénicos involucrados en el asma, en los cuales el TCI se desempeña parcialmente, por lo que es una alternativa adecuada a la monoterapia con corticoides inhalatorios y un tratamiento adicional eficaz para controlar el asma con dosis mínimas de corticoides. Hay fenotipos que parecen ser especialmente sensibles al montelukast, como el asma inducido por el ejercicio y el que se asocia con rinitis, además del asma en fumadores o personas obesas y el inducido por aspirina y cuadros virales; además, los niños y adultos con bajos niveles de inflamación de las vías aéreas parecen responder más a este fármaco que al TCI.

Ref : NEUMO, LUKAST.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología