Revisión de la Rufinamida en el Tratamiento de la Epilepsia

• TITULO :  Revisión de la Rufinamida en el Tratamiento de la Epilepsia
• AUTOR : Perucca E, Cloyd J, Critchley D, Fuseau E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Rufinamide: Clinical Pharmacokinetics and Concentration- Response Relationships in Patients With Epilepsy
• CITA :  Epilepsia 49(7): 1123-1141, Jul 2008
• MICRO :  La rufinamida es un nuevo fármaco antiepiléptico, útil en el síndrome de Lennox-Gastaut. Se revisa la farmacocinética, la dosis, los efectos adversos y las interacciones.

Introducción y Objetivos

Muchos pacientes con epilepsia (E) presentan ataques a pesar del tratamiento habitual con fármacos antiepilépticos (FAE). Particularmente en el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) los tratamientos convencionales suelen ser insuficientes. La rufinamida (R) es un antiepiléptico derivado triazólico químicamente diferente del resto de los FAE. Aparentemente a dosis habituales bloquea los canales de sodio, pero a dosis altas se evidencia un efecto inhibitorio sobre receptores de glutamato (mGluR5). No presenta efectos adversos de relevancia, pero sin embargo ha sido una droga «huérfana», desde el 2004 cuando fue aprobada por FDA en EEUU y por EMEA en Europa. El objetivo de los autores fue realizar una revisión acerca de la farmacología de R y su potencial aplicabilidad.

Métodos

Se evaluaron ensayos clínicos en animales, voluntarios sanos, y pacientes con E, con distintas formulaciones y dosis, siendo las aceptadas para su comercialización las tabletas recubiertas de 100, 200, y 400 mg. También se evaluó la farmacocinética y las potenciales interacciones, tanto en adultos como en la población pediátrica, y las potenciales interacciones con otros FAE, siendo la carbamazepina y el ácido valpróico los fármacos más comúnmente administrados en simultáneo. Los ensayos clínicos evaluaron diferentes tipos de epilepsias: SLG, convulsiones parciales, y convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Se logró obtener datos en conjunto de 1725 pacientes que presentaron 9881 episodios convulsivos. Los autores utilizaron para el análisis el modelo de efectos mixtos, ajustado a covariables. Las técnicas para evaluar las concentraciones de R fueron HPLC (high performance liquid chromatography), con R marcada con carbono14 y espectrometría ultravioleta.

Farmacocinética

Absorción: Es un fármaco lipofílico, con absorción lenta, pero eficaz. La mayor concentración en sangre se alcanza a las 4 a 6 hs y no se modifica con los alimentos. Al evaluarlo como concentración máxima o como el área bajo la curva, los niveles de R se incrementan de una manera menor a la dosis proporcional. Esta farmacocinética no lineal no puede adjudicarse a la autoinducción, si no a una menor proporción absorbida ante el uso de las dosis más elevadas, y como las dosis necesarias son en general mayores que 600 mg, se considera que su biodisponibilidad será siempre alrededor de 85%. La administración con las comidas o en las horas posteriores a la ingestión, aumenta la biodisponibilidad hasta en un 45%, y sólo en los casos de utilización en contexto de un ayuno muy prolongado su biodisponibilidad disminuye significativamente. Se une a proteínas en un 26 a 34%, principalmente a albúmina y posee una tasa de acumulación que varía de 0.8 l/kg en las dosis habituales hasta 1.2 l/kg en las dosis más altas.

Metabolismo y eliminación: posee un principal metabolito ácido carboxílico CGP47292, por hidrólisis, que representa 70% del total en orina y 9% en heces. Otros derivados son el conjugado con ácido glucurónico y un mínimo porcentaje se elimina como R sin metabolizar. El metabolismo no interfiere con los citocromos CYP450, sin embargo la hidrólisis es producida por carboxilasas que sí utilizan el citocromo y pueden modificarse ante inductores como el fenobarbital. La vida media de la droga es de 7 hs, independientemente de la dosis utilizada.

Efecto de factores intrínsecos en la farmacocinética

Los ensayos clínicos no evaluaron en profundidad el efecto de la edad en la farmacocinética, pero datos indirectos sugieren que las concentraciones de R serían hasta 50% mayores en niños que en adultos, sin hallar diferencias entre los adultos y los añosos. Además, las mujeres tendrían menos concentraciones de R a similar dosis. Por otro lado, no se observaron diferencias entre la población caucásica, afroamericana, o japonesa en las concentraciones del fármaco. La insuficiencia renal o incluso la diálisis no modifican significativamente los niveles de R, por lo que no es necesario modificar las dosis en dichos pacientes. No hay estudios referidos a la insuficiencia hepática.

Interacciones con otros fármacos

Ya se mencionó que R no interfiere con los citocromos. A las dosis habitualmente utilizadas, no se observó modificación en los niveles de topiramato ni ácido valproico, sin embargo se redujo la concentración de carbamazepina (entre 7 y 13%), tal vez por una leve inducción del CYP3A4, se incrementó la eliminación de lamotrigina entre 8 y 16% por inducción de la glucuronil transferasa, y reduce las concentraciones de rifampicina de 8 a 13% así como de fenitoína (7 a 14%, pero como su eliminación es no lineal, esta relación es más impredecible). Con respecto a otros fármacos, se demostró que reduce los estrógenos y progestágenos. Por otro lado, lamotrigina, topiramato y las benzodiacepinas no modifican los niveles de R, pero el ácido valproico incrementa sus concentraciones principalmente en niños, donde se requeriría la mitad de la dosis de R si el paciente consume concomitantemente valproato. Finalmente, carbamezepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, y vigabatrín reducen los niveles de R.

Relación entre las evaluaciones farmacocinéticas y la respuesta clínica

En un modelo ajustado al tipo de E, y a las diferentes poblaciones evaluadas, se confirmó que R reduce la tasa de convulsiones en forma dosis-dependiente. Tanto en niños como en adultos, la concentración media plasmática para reducir un 50% las convulsiones fue de 30 µg/ml, pero esa concentración se alcanza con dosis supraterapéuticas, sin embargo, con las dosis habituales se reducen las convulsiones un 25% (alanzando niveles de 15 µg/ml en promedio). En los pacientes con SLG, las dosis serían más elevadas, y con 20 µg/ml se reducirían 25% las convulsiones (exceptuando las mioclonías), y se requerirían las dosis habituales más altas para lograr dichos niveles.

Efectos adversos

El perfil de seguridad de R se evaluó en 1398 pacientes provenientes de ensayos clínicos controlados con placebo. Los principales efectos adversos detectados fueron mareos, fatiga, náuseas, vómitos, diplopía, y somnolencia, siendo todos estos efectos adversos más frecuentes con las dosis altas, en adultos, en mujeres, y en personas con bajo peso. Sin embargo, dichos estudios clínicos incluían individuos que recibían concomitantemente otros antiepilépticos, y un ensayo clínico sólo con R no halló una mayor incidencia de efectos adversos con R en comparación con placebo. Se observó un leve incremento de la frecuencia cardíaca, y se destaca que en los casos de individuos que recibieron dosis supraterapéuticas no se hallaron efectos adversos mayores.

Conclusiónes

Rufinamida es un derivado triazólico diferente al resto de los FAE, útil en el tratamiento de las epilepsias focales y del SLG. Se absorbe lentamente y mejor con los alimentos, y tienen una vida media de 6 a 10 hs, con farmacocinética estable. Se metaboliza por hidrólisis (carboxil esterasas) y se elimina principalmente por riñón, sin embargo no requiere ajustes de dosis en insuficiencia renal. Reduce los niveles de estrógenos, progestágenos, triazolam, carbamazepina y lamotrigina, pero incrementa los niveles de fenobarbital y fenitoína. A su vez, las concentraciones de R son incrementadas por el ácido valproico, y reducidas por fenitoína, fenobarbital, primidona, y vigabatrin. Los niños que reciben concomitantemente ácido valproico deberían recibir la mitad de la dosis de R. Tanto la eficacia anticonvulsiva como los efectos adversos, parecen ser dosis dependientes, sin embargo no existen hasta el momento estudios que confirmen las dosis óptimas y el rango terapéutico más seguro, y por ello actualmente podría ser útil guiarse por los niveles en sangre del fármaco. En conclusión, la rufinamida ofrece a los médicos otra opción de tratamiento, principalmente para pacientes con SLG, que actualmente no logran una respuesta terapéutica eficaz con los fármacos de uso cotidiano.

Especialidad: Bibliografía - Neurología