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Revisión de la Utilidad de una Combinación de Dosis Fijas de Telmisartán y Amlodipina en Pacientes Hipertensos
- AUTOR : Moen M
- TITULO ORIGINAL : Telmisartan/Amlodipine: Single-Pill Combination in Hypertension
- CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 10(6):401-412, 2010
- MICRO : La combinación de dosis fijas de telmisartán y amlodipina en un solo comprimido está aprobada para el tratamiento de la hipertensión; su eficacia supera la de cada componente por separado y es bien tolerada.
Introducción
El aumento de la presión arterial (PA) es un importante factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y nefropatía); de ahí la importancia de su corrección. En la mayoría de los casos se requieren 2 o más antihipertensivos para lograr el objetivo de una PA < 140/90 mm Hg.
La asociación de antihipertensivos de diferentes mecanismos de acción puede ser significativamente más eficaz que la monoterapia. La combinación puede implementarse a partir del fracaso de la monoterapia o desde el principio. La combinación más tradicional ha sido la de un antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARA II) y un diurético, pero recientemente se ha incorporado la de un ARA II y un bloqueante de los canales de calcio (BCC). Al combinarlos en un comprimido de una toma diaria se mejora la adhesión al tratamiento y se podrían reducir los costos de salud.
Una de estas combinaciones es la de telmisartán (ARA II) y amlodipina (BCC), cuyas características se revisan en este artículo.
Se efectuó una búsqueda bibliográfica en MEDLINE y EMBASE, además de AdisBase, y se revisaron las listas de referencia de los artículos hallados.
Perfil farmacodinámico
El telmisartán bloquea los receptores de la angiotensina II de tipo 1 (AT1), lo que limita los efectos de vasoconstricción y secreción de aldosterona. También es un agonista parcial del receptor activado por el inductor del proliferador de peroxisomas gamma (PPAR-gamma), involucrado en el metabolismo de la glucosa y los lípidos, lo que contribuiría a sus efectos favorables en estos aspectos, según lo informado en diversos estudios. Al telmisartán también se le atribuyeron beneficios sobre la función endotelial y una acción protectora sobre el riñón, tanto en hipertensos como en diabéticos.
La amlodipina es un BCC dihidropiridínico que inhibe el ingreso de calcio en las células del músculo liso vascular y provoca vasodilatación arterial periférica, lo que reduce la resistencia vascular periférica.
Perfil farmacocinético
Telmisartán
Su absorción por vía oral es rápida y alcanzan el pico plasmático (Cmáx) en alrededor de 0.5 a 1 hora. Su biodisponibilidad depende de la dosis (42% con una dosis de 40 mg y 58% con una de 160 mg). Si bien su absorción se altera por la presencia de alimentos, este hecho no resulta clínicamente relevante. En dosis por encima de 20-160 mg, se observa una farmacocinética lineal. Con la administración diaria, alcanza su estado estacionario en 5 a 7 días, con un índice de acumulación de 1.5 a 2.
En individuos sanos que recibieron 80 mg/d durante 9 días el área bajo la curva de la concentración de telmisartán fue de 1 020 ng·h/ml.
Su unión a las proteínas es elevada (> 99.5%), principalmente a la albúmina y la alfa1-glicoproteína ácida. Su volumen aproximado de distribución es de 500 litros.
Se elimina por vía biliar-fecal, en su mayoría sin cambios (> 97% de la dosis radiomarcada). El único metabolito identificado en los seres humanos, en el plasma o la orina, es un acilglucurónido inactivo. La vida media (v 1/2 gamma) de eliminación terminal es de aproximadamente 24 horas.
Amlodipina
Su absorción es más lenta que la del telmisartán, su Cmáx se logra en 6 a 12 horas de su ingesta y el estado estacionario se alcanza en 7 a 8 días de administración de dosis múltiples. La biodisponibilidad es de 64% a 90%.
Después de 9 días de tomar 10 mg/d, la Cmáx promedio es de 17.7 ng/ml en una mediana de 6 horas y el índice de acumulación, de 3.3.
Su unión a las proteínas es de alrededor del 93% en los pacientes hipertensos y su volumen de distribución, de 21 l/kg.
Su metabolización e inactivación ocurren principalmente a nivel hepático (un 90%). Se elimina sin alteraciones (10%) o en forma de metabolitos inactivos (60%) con la orina y tiene una v 1/2 gamma de eliminación terminal de alrededor de 30 a 50 horas.
Telmisartán/Amlodipina
La farmacocinética de la amlodipina no se afecta por la combinación con telmisartán ni viceversa (estudios en voluntarios sanos). Las Cmáx y las áreas bajo la curva no mostraron diferencias clínicamente relevantes.
Eficacia terapéutica
Los datos que siguen se basan en estudios aleatorizados y controlados en los que se comparó la combinación de telmisartán y amlodipina con cada fármaco como monoterapia o con placebo en adultos hipertensos. Las dosis máximas recomendadas en los casos de monoterapia fueron de 80 mg/d y 10 mg/d, en ese orden.
Cabe destacar que, en forma individual, el telmisartán reduce el riesgo de eventos cardiovasculares y la amlodipina, el de internación por angina y revascularización coronaria, además de tratar eficazmente la angina de pecho. Los estudios sobre la combinación de ambos analizaron sólo los resultados referidos a la PA.
En uno de ellos (n = 1 461; duración: 8 semanas; de diseño factorial), se demostró la eficacia significativa para reducir la PA, tanto diastólica como sistólica, incluso en los pacientes con HTA moderada a grave, de la combinación de telmisartán y amlodipina respecto de cada fármaco por separado (p < 0.05). Los análisis en diversos subgrupos de pacientes sugirieron que la eficacia de la combinación era independiente de la edad, la etnia, la localización geográfica, la presencia de diabetes u obesidad, o los tratamientos previos. Las reducciones de PA aparentemente fueron más notables en los asiáticos que en los caucásicos, y menores en los pacientes de raza negra. En casi la mitad de los participantes se efectuaron monitoreos ambulatorios de PA, cuyos resultados también fueron satisfactorios.
Otro estudio, en pacientes con HTA severa (TElmisartan 80 mg plus AMlodipine 10 mg fixed-dose combination tablet STudy versus Amlodipine 10 mg over encapsulated tablets or telmisartan 80 mg tablets as first line therapy in patients with severe HyperTeNsion[TEAMSTA severe HTN]; n = 858; duración: 8 semanas), arribó a las mismas conclusiones de mayor eficacia en la reducción de la PA, tanto diastólica como sistólica, ya evidente a partir de la primera semana de tratamiento.
Se revisaron, además, 4 estudios referidos a pacientes con HTA que no respondieron a la monoterapia con telmisartán o amlodipina (entre ellos TEAMSTA-5 y TEAMSTA-10), en los que se observaron respuestas significativas con la combinación fija, en dosis de 40/10 mg (telmisartan/amlodipina) u 80/10 mg. Los estudios TEAMSTA-5 y TEAMSTA-10 tuvieron períodos de extensión en los que se logró el control de la PA en un significativo porcentaje de pacientes (si bien algunos requirieron medicación adicional).
Tolerabilidad
Los eventos adversos (EA) asociados con el telmisartán suelen ser leves y transitorios; los que mostraron frecuencias > 3% respecto del placebo fueron infecciones de las vías aéreas superiores, dorsolumbalgia, sinusitis y diarrea. En el caso de la amlodipina, los EA asociados a su uso suelen ser leves a moderados y, en algunos casos, se relacionaron con la dosis. De estos últimos, los descritos con mayor frecuencia en los estudios fueron edemas, mareos, flushing y palpitaciones. Entre los no relacionados con la dosis, los más comunes fueron cefaleas, fatiga y náuseas.
La combinación fija de telmisartán y amlodipina fue en general bien tolerada en los estudios clínicos, y las tasas de abandono por EA fueron bajas (entre 2.2 y 2.9%; en el TEAMSTA-5, 5.4% abandonaron por la aparición de edemas periféricos).
En el estudio de diseño factorial mencionado en la sección previa, 8 pacientes (0.5%) presentaron EA serios, en uno de los casos fue dolor precordial, que se consideró relacionado con el fármaco en estudio. En este mismo trabajo, el agregado de telmisartán a la amlodipina pareció reducir la incidencia de edemas periféricos. Los EA más frecuentes con la combinación fija en los estudios analizados fueron cefaleas y edemas periféricos. Otros EA descritos en los pacientes que no habían respondido a tratamientos previos con monoterapia fueron cefaleas, mareos, hipercolesterolemia, artralgias, diabetes, hipertrigliceridemia y rinofaringitis.
Posología y administración
La combinación fija de telmisartán y amlodipina se comercializa en los Estados Unidos y la Unión Europea para su uso en adultos con HTA, ya sea ante el fracaso de otros tratamientos o como terapia inicial. Se toma 1 vez por día, cerca o lejos de las comidas. Las combinaciones disponibles son 4: telmisartán/amlodipina 40 mg/5 mg, 40 mg/10 mg, 80 mg/5 mg y 80 mg/10 mg. La dosis diaria inicial recomendada es de 40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg; en pacientes tratados previamente se adecuará según las circunstancias. La dosis diaria máxima es de 80 mg/10 mg, respectivamente. En los Estados Unidos el envase contiene un recuadro de advertencia que desaconseja su uso en embarazadas por la posibilidad de daño o muerte fetal.
Telmisartán/Amlodipina: perspectivas actuales
La combinación fija de telmisartán y amlodipina está aprobada para el tratamiento de la HTA en Estados Unidos, la Unión Europea y Japón. Diversos estudios demostraron mayor eficacia para reducir la PA respecto de cada componente por separado y del placebo (6 trabajos aleatorizados, con enmascaramiento doble, multicéntricos de 8 semanas de duración), incluso en pacientes con HTA grave. En la mayoría de los tratados con la combinación fija se logró el control de los valores de PA. La tolerabilidad fue buena, tanto en las 8 semanas de seguimiento como en los períodos de extensión de algunos de los trabajos. La incidencia de edemas periféricos fue menor con la combinación fija que con la amlodipina sola.
Especialidad: Bibliografía - Cardiología