Revisión de las Interacciones entre los Inhibidores de la Bomba de Protones y las Tienopiridinas

• AUTOR : Abraham N, Hlatky M, Tomaselli G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the Concomitant Use of Proton Pump Inhibitors and Thienopyridines: A Focused Update of the ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing The Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy AndNSAID Use: A Report of the American College of Cardiology
• CITA : Circulation 122 2619-2633, Nov 2010
• MICRO : La información disponible no permite extraer conclusiones definitivas acerca de un efecto deletéreo de la asociación entre tienopiridinas e inhibidores de la bomba de protones en relación con la efectividad de la antiagregación plaquetaria.

Introducción

La antiagregación plaquetaria es ampliamente beneficiosa en la enfermedad cardiovascular (CV), pero también se asocia con mayor riesgo de hemorragias gastrointestinales (HGI).

Para los pacientes tratados con doble antiagregación (tienopiridina y aspirina) se sugería el agregado de un inhibidor de la bomba de protones (IBP); sin embargo, recientemente se señaló una posible interacción entre los IBP y las tienopiridinas.

La American College of Cardiology Foundation (ACCF), el American College of Gastroeneterology (ACG) y la American Heart Association (AHA), elaboraron este consenso en el que se revisa la información disponible respecto de la interacción, se aportan recomendaciones para la práctica habitual y se destacan las áreas que requieren más investigación.

Resumen de los hallazgos descritos y recomendaciones del consenso

El clopidogrel reduce la frecuencia de eventos CV más efectivamente que la aspirina o el placebo, y la doble antiagregación es más efectiva que la aspirina sola para evitar eventos CV graves en los pacientes con cardiopatía isquémica establecida. Ambos abordajes se desaconsejan en los casos de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico previo por el riesgo de transformación hemorrágica. El clopidogrel y la aspirina, solos o combinados, aumentan el riesgo de HGI, especialmente si hay antecedentes de HGI previa, edad avanzada, uso de anticoagulantes, corticoides, antiinflamatorios no esteroides (AINE) e infección por Helicobacter pylori. Los antagonistas de los receptores histaminérgicos tipo 2 (ARH2) o, en mayor medida, los IBP, reducen el riesgo de sangrado; sin embargo, estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos han sugerido que la combinación de clopidogrel con un IBP (especialmente el omeprazol) reduciría el efecto del primero, aunque se desconoce su relevancia clínica.

Los resultados de algunos estudios de observación y un estudio aleatorizado y controlado acerca de los efectos CV del uso conjunto de tienopiridinas e IBP no permiten descartar una interacción significativa, especialmente en los metabolizadores lentos. Tampoco está establecido el papel de las pruebas de función plaquetaria en el seguimiento de las terapias antiagregantes.

El papel de las tienopiridinas en la enfermedad CV

Las tienopiridinas se usan solas o en combinación con aspirina (doble antiagregación) para reducir los eventos CV, especialmente en los síndromes coronarios agudos (SCA) y la colocación de stents.

La doble antiagregación redujo la frecuencia de trombosis del stent en los pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas (ICP); si se coloca un stent tradicional se recomienda clopidogrel al menos durante 1 mes, y en caso de un stent liberador de drogas, al menos 12 meses de doble antiagregación. Para las personas con fibrilación auricular que no pueden tomar antagonistas de la vitamina K, el agregado de clopidogrel a la aspirina reduce los eventos CV de 7.6% a 6.8%, y los ACV, de 3.3% a 2.4%, con un aumento del riesgo anual de hemorragia del 2%.

El clopidogrel también mostró beneficios en pacientes con enfermedad CV aterosclerótica, al reducir el riesgo de eventos CV graves, por lo que es una alternativa para quienes no pueden tomar aspirina. En la prevención primaria, la doble antiagregación no es más efectiva que la aspirina sola, y aumenta el riesgo de hemorragias, al igual que en los pacientes con antecedentes de ACV isquémico.

El prasugrel, una nueva tienopiridina cuyo inicio de acción es más rápido, resultó más efectivo que el clopidogrel en la reducción de eventos CV (de 12.1% a 9.9%), pero a expensas de mayor riesgo de hemorragia.

El ticagrelor es un antagonista reversible del receptor plaquetario P2Y12 (aún no aprobado en los Estados Unidos); redujo la aparición del criterio de valoración combinado de muerte por causa CV, IAM o ACV de 11.7% a 9.8%, sin diferencias significativas en las tasas de hemorragia, pero con mayor frecuencia que la relacionada con la cirugía de revascularización.

En los casos de ACV isquémico o accidente isquémico transitorio se desaconseja el uso de clopidogrel, mientras que el de prasugrel está contraindicado.

El riesgo de HGI y mortalidad asociada con clopidogrel solo o combinado

En los pacientes con terapia antiagregante, los factores de riesgo para las HGI comprenden el antecedente de HGI previa u otras complicaciones asociadas con la enfermedad ulcerosa, la edad avanzada, el consumo de anticoagulantes, corticoides e infección por H. pylori. Si bien algunos estudios señalaron un mayor riesgo de hemorragias con aspirina que con clopidogrel, éste fue pequeño.

Según diversos trabajos, la doble antiagregación aumentó el riesgo de HGI 2 a 3 veces en comparación con la aspirina, pero el aumento absoluto fue de 0.6% a 2%. Dos estudios aleatorizados y controlados señalaron riesgos relativos de hemorragia de 1.78 y 1.96. Hay pocos resultados acerca de las tasas de hemorragia en la práctica habitual o sobre la mortalidad atribuida a la HGI en estos casos. El RR de este último evento se estimó en 2.5, y la hemorragia aparece como un predictor fuerte de mortalidad, incluso luego de realizados los ajustes por morbilidad CV, edad, sexo, diabetes, ICP y tratamiento concomitante.

Estrategias de prevención de la HGI alta relacionada con tienopiridinas

La antiagregación no produce HGI por sí sola, sino que puede promoverla en sitios con lesiones mucosas previas. La supresión de la acidez gástrica reduciría este riesgo al promover la cicatrización de dichas lesiones.

Los ARH2 suprimen la producción de ácido gástrico en 37% a 68% durante 24 horas, y en dosis habituales ejercen un efecto protector moderado en los tratados con aspirina, aunque no en los tratados con clopidogrel. No hay estudios aleatorizados que comparen ARH2 e IBP, pero los trabajos observacionales sugieren que los últimos serían más efectivos.

Los IBP reducen la secreción de ácido gástrico por hasta 36 horas y, de acuerdo con diversos estudios de observación, disminuyen el riesgo de hemorragia asociado con la terapia antiagregante.

Metabolismo del fármaco: tienopiridinas, ARH2 e IBP

El clopidogrel es una prodroga que se convierte en su metabolito activo in vivo, y se une irreversiblemente a los receptores plaquetarios de adenosín difosfato (ADP) P2Y12, lo que inhibe la agregación. La biodisponibilidad del metabolito depende de su absorción intestinal, que puede ser afectada por polimorfismos del gen ABCB1 y por alteraciones de la metabolización por el sistema enzimático citocromo P450. La activación del clopidogrel tiene lugar en dos pasos, y está mediada por biotransformación oxidativa hepática con la participación de CYP2C19 y CYP3A. El clopidogrel y, en menor medida, su metabolito activo son sustratos e inhibidores de CYP1A2, CYP2B6 y CYP2C19, y son ampliamente metabolizados a compuestos inactivos que pueden exacerbar los efectos de los inhibidores de CYP2C19 y de los polimorfismos. Sin embargo, la presencia de vías alternativas de activación del clopidogrel atenuaría esos efectos.

El prasugrel también requiere transformarse en metabolitos activos por el sistema enzimático citocromo P450, con las isoenzimas CYP3A, CYP2B6, CYP2C9 y CYP2C19. Esto ocurre tanto en el intestino como en el hígado. La presencia de polimorfismos de CYP2C19 no parece tener un efecto clínicamente relevante sobre sus efectos.

El ticagrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina análoga del adenosín trifosfato (ATP) que inhibe al receptor P2Y12 de forma reversible. Es un compuesto activo y se transforma en un metabolito activo mediante CYP3A4. Tanto el ticagrelor como su metabolito son glucuronizados en el hígado y luego eliminados por orina. Los polimorfismos genéticos de las enzimas del sistema enzimático CYP450 no parecen ser clínicamente relevantes.

Otras medicaciones usadas en las enfermedades CV, como las estatinas o la aspirina, que se metabolizan por la vía del CYP450, podrían afectar el metabolismo de las tienopiridinas.

Distintos ARH2 inhiben la secreción de ácido gástrico en diversa medida. Su metabolismo es fundamentalmente hepático, como en el caso de la cimetidina (60%), la ranitidina (73%) y la famotidina (50% a 80%), pero no en el de la nizatidina (22%). En teoría, la cimetidina podría interferir en la biotransformación del clopidogrel, pero no hay estudios en este sentido. Debido a que la ranitidina interactúa débilmente con el sistema enzimático citocromo P450, y la famotidina y la nizatidina no lo hacen, su potencial de interacción con el clopidogrel sería escaso.

Los IBP son bases débiles que se activan a su forma activa en un entorno ácido y se metabolizan por el sistema citocromo P450 (especialmente por CYP2C19). Los estudios que analizaron las interacciones entre los IBP y CYP2C19 arrojaron resultados incongruentes.

Hipótesis sobre la interacción entre los IBP y los antiagregantes

Los IBP podrían inhibir la activación del clopidogrel al competir por el CYP2C19; y la coadministración de otros inhibidores del CYP2C19 reduciría aun más el efecto antiagregante. Esta interacción es coherente con diversos hallazgos farmacocinéticos y farmacodinámicos.

También se postula el papel de distintos polimorfismos genéticos que alteran la actividad del CYP2C19; los alelos CYP2C19*2, CYP2C19*3 y CYP2C19*4 se asocian con una producción menor del metabolito activo. Los sujetos heterocigotas para estas variantes son metabolizadores intermedios, y los homocigotas, metabolizadores lentos. Si bien el efecto de estos polimorfismos podría contrarrestarse con el aumento de la dosis de clopidogrel, esto también aumenta el riesgo de hemorragias.

El polimorfismo más estudiado es el CYP2C19*2, presente en 51% a 55% de los asiáticos, 33% a 40% de los afroamericanos, 24% a 30% de las personas de raza blanca, y 18% de los mexicanos-americanos. Su presencia se asocia con un aumento del 50% en la frecuencia de eventos como muerte CV, IAM o ACV y triplica el riesgo de trombosis del stent en los tratados con clopidogrel. Sin embargo, la variante CYP2C19*2 sólo parece provocar el 12% de la variación en la respuesta antiagregante al ADP; otros factores como diabetes, obesidad o isquemia aguda serían más importantes.

Revisión basada en la evidencia: Efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de la combinación de IBP y clopidogrel/tienopiridinas

Las pruebas de función plaquetaria se usan como representantes del efecto clínico antiagregante. Entre ellas se cuentan la agregometría, que determina la agregación plaquetaria en respuesta a ADP y la cuantificación de la fosforilación de la fosfoproteína estimulada por vasodilatador (VASP); la prueba Verify Now P2Y12 es similar a esta última. Aún no está establecida la correlación entre las alteraciones en estas pruebas y variaciones clínicamente significativas.

En diversos estudios con pacientes con stent tratados con clopidogrel, el agregado de omeprazol redujo significativamente la respuesta antiagregante respecto del placebo, y en uno, respecto del pantoprazol. En el PRINCIPLE-TIMI 44 (Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction-44), que analizó pacientes sometidos a ICP, se verificó lo mismo, pero en menor medida con el prasugrel.

Estudios que utilizaron pruebas plaquetarias ex vivo arrojaron resultados contradictorios. El estudio SPICE (Evaluation of the Influence of Statins and Proton Pump Inhibitors on Clopidogrel Antiplatelet Effects) utiliza estas pruebas para comparar distintos IBP y ARH2 en pacientes con ICP e indicación de doble terapia antiagregante; también evaluará la resistencia al clopidogrel, la prevalencia del polimorfismo CYP2C19*2 y su efecto sobre la antiagregación y la actividad del IBP, mortalidad por todas las causas, IAM, revascularización, ACV y HGI al añ
o de seguimiento.

La eficacia clínica de la combinación de IBP y clopidogrel/prasugrel

Los estudios observacionales que analizaron si la combinación de clopidogrel e IBP reducía la eficacia de la antiagregación arrojaron resultados mixtos; en los que se constató la interacción, la magnitud del efecto fue modesta, con risk ratios < 2.

Estudios en cohortes no aleatorizadas de pacientes con ICP tratados con clopidogrel o prasugrel e IBP, no hallaron diferencias en las tasas de mortalidad de causa CV, IAM o ACV, y tampoco hubo diferencias entre los distintos IBP analizados. Los resultados del CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During Observation) informaron un aumento del riesgo CV en los tratados con IBP, más allá de recibir o no clopidogrel. En conjunto, estos informes no constituyen pruebas sólidas acerca del efecto del uso conjunto de IBP y una tienopiridina.

El único estudio aleatorizado que analizó las posibles interacciones entre IBP y clopidogrel en términos de eventos CV, no halló diferencias en la aparición de IAM, ACV, cirugía de revascularización miocárdica, ICP o muerte de causa CV, aunque el grupo que recibió omeprazol presentó menos episodios de HGI. Este estudio se interrumpió prematuramente, por lo que sus conclusiones no permiten excluir un aumento clínicamente importante del riesgo de eventos CV.

Si bien no hay demasiados estudios que comparen directamente los efectos de distintos IBP, ensayos in vitro sugieren que habría diferencias. Aunque los trabajos farmacocinéticos y farmacodinámicos indican que diferentes IBP inhibirían en diversos grados el sistema enzimático necesario para la activación del clopidogrel, no hay suficiente evidencia de que esto se correlacione con diferencias clínicamente significativas. Debido a que la vida media plasmática del clopidogrel y los IBP es < 2 horas, las interacciones podrían reducirse al separar la administración de cada una, incluso en los metabolizadores lentos, lo que debería investigarse con estudios apropiados.

Conclusiones

Según la información disponible, las interacciones entre los IBP y el clopidogrel sería de escasa magnitud, pero se necesitan trabajos aleatorizados y controlados para analizar la validez de las asociaciones descritas (el único realizado hasta ahora no fue concluyente). El mecanismo biológico propuesto para la interacción es plausible, ya que los pacientes con polimorfismos del CYP2C19 tienen mayores tasas de eventos CV y las pruebas in vitro sugieren que los IBP inhibirían el metabolismo del CYP2C19. Probablemente el estudio SPICE aportará datos acerca de la relevancia clínica de estas interacciones farmacológicas.

Los efectos favorables de la antiagregación en los pacientes con SCA e ICP están demostrados, así como el aumento del riesgo de HGI; y como el agregado de un IBP a la terapia antiagregante responde a la presencia de factores de riesgo de HGI, el principal de los cuales es el antecedente de un episodio previo de sangrado, en los pacientes con SCA y estos antecedentes sería razonable indicar tanto el antiagregante como el IBP. En cambio, en aquellos con enfermedad estable debería contemplarse la posibilidad de la revascularización quirúrgica; en caso de optar por una ICP, la relación riesgo-beneficio favorecería el uso del IBP.

Los pacientes sin factores de riesgo para HGI podrían ser tratados sólo con el antiagregante, aunque el uso de IBP para aliviar síntomas de dispepsia podría mejorar la adhesión al tratamiento antiagregante plaquetario.

La efectividad de los ARH2 para reducir el riesgo de úlceras gastroduodenales por AINE y en pacientes tratados con aspirina o tienopiridinas es menor que la de los IBP. Sin embargo, resultan una alternativa ante un riesgo bajo de HGI o en ausencia de reflujo gastroesofágico (salvo la cimetidina, que puede inhibir al CYP2C19).

Dadas las variaciones en la respuesta a la terapia antiagregante palquetaria, debe investigarse el papel de las pruebas de función plaquetaria o las farmacogenéticas relacionadas con el CYP2C19 para la personalización de la terapia, y hacer estudios que comparen el tratamiento habitual y el personalizado. También deben evaluarse los resultados de los distintos tratamientos con dosis que permitan menor exposición a niveles elevados de IBP y tienopiridinas.

Especialidad: Bibliografía - Hematología