Revisión de las Propiedades Preclínicas de la Lacosamida

• AUTOR:Beyreuther BK, Freitag J, Stöhr T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Lacosamide: A Review of Preclinical Properties
• CITA: CNS Drug Reviews 13(1):21-42, 2007

 

Introducción

La mayor parte de los pacientes con epilepsia requieren tratamiento farmacológico crónico. En este sentido, las drogas más recientes se distinguen de las más antiguas por presentar tanto un mecanismo de acción diferente como propiedades farmacocinéticas y umbrales de seguridad distintos. Pese a todo, el 30% de los enfermos no alcanzan un control adecuado de las convulsiones o bien presentan efectos adversos secundarios al tratamiento.

Un fenómeno similar se produce con el tratamiento del dolor neuropático, en el cual se utilizan tanto antidepresivos tricíclicos como fármacos anticonvulsivos con acción analgésica. La respuesta puede ser inconsistente y los efectos colaterales suelen ser limitantes.

En este trabajo, los autores describen las propiedades de la lacosamida, una droga en fase III de investigación clínica, utilizada para el tratamiento de las convulsiones parciales no controladas y del dolor secundario a neuropatía diabética.

Propiedades químicas y farmacológicas

La lacosamida es una molécula de aproximadamente 250 Dalton (Da) que actúa de manera dual. Esta sustancia se une con poca afinidad a más de 100 receptores estudiados, entre los que se incluyen los que utilizan otros fármacos antiepilépticos. Además, a diferencia de otros anticonvulsivos, no modula la recaptación de neurotransmisores.

Su principal mecanismo de acción parece ser la estimulación selectiva de los canales de sodio de activación lenta, sin efectos sobre los de activación rápida. Estos efectos se han verificado en modelos in vitro sobre líneas celulares tumorales procedentes de neuroblastoma, en donde, a iguales concentraciones, la lacosamida no activa los canales rápidos, a diferencia de otros anticonvulsivos tradicionales.

Los autores afirman que las neuronas presentes en los focos epilépticos, así como las involucradas en el dolor neuropático, tienen una mayor tendencia basal a la despolarización. De esta manera, la activación de los canales lentos de sodio puede provocar modificaciones en el potencial de acción de la membrana y lograr que se atenúe la respuesta excesiva que caracteriza a estas neuronas. Este mecanismo de acción puede llevar a la normalización del umbral de activación neuronal y con ello al control de la hiperexcitabilidad, sin comprometer la actividad fisiológica.

Además, se ha identificado a una proteína mediadora de la respuesta a la colapsina (CRMP [collapsin-response mediator protein]), que pertenece a una familia de sustancias involucradas en la diferenciación neuronal, en la polarización y en el crecimiento axonal mediado por los factores neurotróficos cerebrales (FNC). La lacosamida parece modular la actividad de la CRMP-2 en estudios funcionales realizados in vitro sobre los axones de neuronas del hipocampo. Del mismo modo, este fármaco actúa en forma directa sobre los citados FNC, que son moléculas que participan de los mecanismos fisiopatológicos tanto de la epilepsia como del dolor neuropático. Asimismo, la lacosamida se ha asociado con efectos neuroprotectores y moduladores de la apoptosis neuronal.

Cuando se utilizó en modelos animales, este fármaco resultó eficaz como anticonvulsivo para la epilepsia inducida por estímulos sonoros y eléctricos. Sin embargo, no brindó protección contra las convulsiones tonicoclónicas provocadas a través de estímulos químicos.

En relación con los modelos de sensibilización inducida, se comparó la eficacia de la lacosamida con la de otros fármacos. Esta droga disminuyó la duración de las convulsiones hasta en un 85%. Asimismo, permitió reducir la tasa de episodios convulsivos en ratas con sensibilización inducida hasta en un 90%.

De la misma manera, en las experiencias animales del estado epiléptico, la lacosamida no sólo evitó la recurrencia de esta enfermedad en los roedores sino que brindó efectos neuroprotectores de acuerdo con los resultados del examen histológico de los cerebros de las ratas utilizadas como animales de prueba.

En forma paralela, este fármaco ha demostrado efectos antinociceptivos en modelos murinos, incluso en el dolor bifásico inducido por la prueba de inyección de formol en la almohadilla plantar. En este examen en particular, la lacosamida demostró ser eficaz en la segunda fase al igual que otros anticonvulsivos. De la misma manera, en experiencias de dolor provocado por la instilación intradérmica de carragenato, la lacosamida fue al menos tan útil en el tratamiento del dolor inflamatorio agudo como la gabapentina y la pregabalina. En consecuencia, de acuerdo con los autores, la lacosamida tiene efectos sobre la hiperalgesia en el dolor inflamatorio agudo y crónico, de características similares o inclusive superiores a los de otros anticonvulsivos.

Esta droga fue evaluada además en modelos en roedores con neuropatía diabética dolorosa, sobre todo en los casos de alodinia térmica, situación en la que la lacosamida resultó tan eficaz como la amitriptilina, por lo que los investigadores afirman que el anticonvulsivo en estudio tiene una acción antinociceptiva potente.

De esta manera, la lacosamida parece brindar un efecto analgésico amplio en distintos modelos animales de dolor crónico, en dosis de 200 mg, 400 mg y 600 mg en 2 tomas diarias.

Seguridad farmacológica

La lacosamida provoca sedación, disminución de la actividad motora espontánea y trastornos de la coordinación cuando se administra en el límite superior de las dosis efectivas. De todos modos, el índice de seguridad parece ser similar o mayor que el correspondiente al ácido valproico, a la gabapentina o a la fenitoína, entre otras drogas utilizadas en el mismo contexto. Se observa a su vez el efecto paradójico de inducir actividad convulsiva cuando se utilizan dosis 2 o 3 veces mayores que las que provocan sedación.

En cuanto a los efectos sobre la conducción cardíaca, la lacosamida parece reducir la velocidad máxima de propagación del potencial de acción en las fibras de Purkinje. Sin embargo, en los modelos in vitro, este efecto no parece trasladarse a una prolongación del intervalo Q-T del electrocardiograma.

De todas maneras, la droga actúa sobre los canales de sodio de los miocitos auriculares de los mamíferos de manera directamente proporcional a la dosis administrada. Esta acción puede desencadenar el descenso leve de la presión arterial, así como un incremento transitorio del intervalo PR y de la duración del complejo QRS. De la misma forma, se describen efectos sobre la contractilidad cardíaca que se expresan a través de una reducción del volumen/minuto y de la presión sistólica del ventrículo izquierdo.

No se han demostrado efectos de relevancia provocados por la lacosamida en el sistema nervioso autónomo, en el aparato respiratorio y en la función renal. Además, según los autores, las características farmacológicas de este fármaco no lo convierten en una potencial droga de abuso. Además, la lacosamida no parece interactuar con las isoformas del sistema enzimático citocromo P450, lo que sugiere un nivel bajo de interacciones con otros fármacos in vivo.

Toxicidad

La lacosamida no parece asociarse con efectos tóxicos cuando se la administra de manera repetida por vía oral en modelos murinos. Así, en los animales de experimentación, todos los efectos vinculados con el tratamiento con esta droga se revirtieron después de 4 semanas de suspendida.

Los principales signos de toxicidad crónica en roedores y en perros se relacionaron con la dosis e incluyeron ataxia, reducción de la motilidad, temblores y, en dosis elevadas, convulsiones. Algunos de estos efectos fueron observados también en la fase preclínica de experimentación con la pregabalina.

Los estudios efectuados en relación con la carcinogénesis y la mutagénesis fueron negativos en ratas y en ratones, según el seguimiento efectuado durante 2 años. En este aspecto, los autores recuerdan que la pregabalina se asoció con una mayor incidencia de aparición de hemangiosarcomas en modelos con animales. En cuanto a la función reproductiva y a la teratogénesis, no se demostraron efectos vinculados con la lacosamida.

Los investigadores refieren que los efectos de esta droga parecen ser menores en los animales jóvenes respecto de los adultos.

Por otra parte, no se percibieron alteraciones en el crecimiento y en el desarrollo neuronal del cerebro de las ratas tratadas con esta medicación. Como contrapartida, se destaca que otros anticonvulsivos como la difenilhidantoína, el fenobarbital y las benzodiazepinas se han vinculado con la aparición de fenómenos neurodegenerativos secundarios a apoptosis en las ratas jóvenes.

Conclusiones

Los autores afirman que la lacosamida tiene un mecanismo de acción dual, representado por la activación de los canales lentos de sodio por un lado, y la modulación de la actividad de la CRMP-2 por el otro. Este fármaco parece ser eficaz como anticonvulsivo en distintos modelos experimentales en roedores, que incluyen las convulsiones parciales simples y las generalizadas, así como el estado epiléptico.

Por otra parte, la lacosamida es una droga activa frente al dolor de origen inflamatorio y neuropático crónico, motivo por el cual se encuentra en experimentación para el tratamiento de enfermedades como la fibromialgia, la artrosis y el dolor asociado con el cáncer.

Los efectos adversos más importantes comprenden la depresión de la conducta y el enlentecimiento de la conducción cardíaca, aunque se trata de una droga bien tolerada, con bajo nivel de interacciones farmacológicas y sin potencial adictivo.

Así, los investigadores concluyen que las características de la lacosamida la diferencian de las de otros anticonvulsivos, en relación con el mecanismo de acción, con el espectro de actividades, con la farmacocinética y con la seguridad. Del mismo modo, se la considera una alternativa promisoria para el tratamiento del dolor asociado con la neuropatía diabética.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología