Revisión de los Efectos de la Serelaxina para el Tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca Aguda

• TITULO : Revisión de los Efectos de la Serelaxina para el Tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca Aguda
• AUTOR : Díez J
• TITULO ORIGINAL : Serelaxin: A Novel Therapy for Acute Heart Failure With a Range of Hemodynamic and Non-Hemodynamic Actions
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 14(4): 275-285, Ago 2014
• MICRO : La serelaxina recombinante humana tiene utilidad en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda, ya que limita el daño orgánico (cardíaco, renal y hepático) y presenta una potencial reducción de la mortalidad a largo plazo.

Introducción y objetivos

La insuficiencia cardíaca (IC) es actualmente una epidemia, afecta a 5 millones de personas en Estados Unidos y representa un elevado gasto para los sistemas de salud, principalmente debido a las hospitalizaciones (aproximadamente 1 millón anual, con un costo estimado de 19 000 dólares), la mortalidad intrahospitalaria alta y las reinternaciones frecuentes. Si bien se han descrito estrategias para reducir la mortalidad en pacientes con IC crónica, no pasa lo mismo con la IC aguda descompensada (ICAD), en la cual se siguen utilizando los mismos fármacos desde hace décadas. Esto se atribuye a un desconocimiento parcial de la fisiopatología de esta afección y del mecanismo de acción de los fármacos evaluados. Actualmente se asume que existe una interacción entre disfunción hemodinámica, activación neurohormonal, inflamación y estrés oxidativo, todo lo cual predispone al daño miocárdico pero también renal y hepático. Este daño multiorgánico tiene como consecuencia un pronóstico adverso a largo plazo. Por todo lo mencionado, las estrategias actuales de tratamiento de la ICAD se orientan a tratar no sólo las alteraciones hemodinámicas, sino también limitar el daño multiorgánico.

La serelaxina (SRLX, relaxina-2 recombinante humana) es una hormona peptídica responsable de las adaptaciones renales y hemodinámicas ante la sobrecarga hídrica durante el embarazo. Sus receptores (RXFP, relaxin family peptide) se encuentran en el corazón, los vasos y los riñones, donde provocan cambios hemodinámicos; también se han descrito efectos antiinflamatorios, antiapoptóticos, antifibróticos, antihipertróficos y proangiogénicos. La suma de efectos hemodinámicos y protectores del daño orgánico es lo que podría explicar los beneficios que se pusieron de manifiesto en el ensayo clínico de fase III, de grandes dimensiones Relaxin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF).

Esta revisión tuvo como objetivo integrar y extrapolar los efectos observados en los estudios fisiopatológicos a los efectos clínicos demostrados, y analizar críticamente los mecanismos no aclarados del papel de la SRLX en la ICAD.

Efectos clínicos de la SRLX en la ICAD

Los datos acerca de los efectos clínicos de la SRLX en la ICAD provienen del ensayo clínico RELAX-AHF, que fue un estudio en fase III, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo en pacientes con ICAD con hipertensión sistólica y signos de congestión, con niveles de propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) elevados y disfunción renal moderada. A corto plazo, la SRLX administrada como infusión parenteral durante 48 h, en comparación con placebo, demostró mejoría en la disnea y los signos de congestión, reducción del nivel de NT-proBNP, menos días de hospitalización y, además, de empeoramiento de la IC. Se realizó un seguimiento a largo plazo (hasta 180 días), en el que se verificó una reducción significativa de la mortalidad por causa cardiovascular así como la mortalidad total. Si bien estos parámetros no eran criterios principales de valoración y el tamaño de la muestra no fue calculado para establecer estos criterios de valoración, hubo coincidencia en el beneficio a lo largo de todos los subgrupos analizados y también fue similar a los resultados del ensayo en fase II (Pre-RELAX-AHF). Se plantea cómo un fármaco administrado sólo por 48 h puede tener efectos en la mortalidad a largo plazo.

Mecanismos de acción potenciales de la SRLX en pacientes con ICAD

En los estudios clínicos se reconocieron diversos efectos hemodinámicos: reducción de la presión capilar pulmonar y de las resistencias vasculares sistémicas, incremento del índice cardíaco y del flujo plasmático renal y disminución de las resistencias vasculares renales. Estos efectos podrían reducir la precarga y la poscarga y se deberían a la unión de la SRLX con su receptor, lo que podría incrementar los niveles de óxido nítrico y de factores de crecimiento vasculares, con reducción de los valores de endotelina-1. Aparentemente, a diferencia de los diuréticos, que provocan un incremento de los ejes neurohormonales, la SRLX tendría un efecto inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), ya que en estudios en animales contrarrestó el efecto de la angiotensina II, con caída de las resistencias vasculares pero preservación de la presión arterial media. Estas propiedades se asocian con la protección renal en pacientes con ICAD. Existen diferencias en la densidad de los receptores RXFP1 en diferentes órganos, los cuales se encuentran en mayor concentración en el endotelio vascular mesentérico, donde provocan alteraciones de las propiedades geométricas, sin modificar la matriz extracelular. Este aumento en la capacitancia vascular mesentérica podría facilitar el intercambio de volumen desde la circulación sistémica hacia el lecho esplácnico, con lo cual se reduce el volumen circulatorio efectivo y, así, la congestión. Un dato que confirma dicha hipótesis es que los pacientes que experimentan mejoría sintomática no tienen una reducción significativa del peso corporal.

La relación entre daño celular o muerte celular y el efecto de la SRLX fue evaluada en el estudio RELAX-AHF mediante biomarcadores cardíacos, renales y hepáticos. Los pacientes del estudio que presentaban incrementos de los valores de troponina cardiaca de más del 20% de su nivel basal tenían mayor mortalidad a los 180 días. La SRLX redujo los valores de troponina, por lo que se asume que tiene un efecto cardioprotector. En estudios preclínicos se demostró que la SRLX provoca menor infiltrado inflamatorio a nivel miocárdico, reduce el estrés oxidativo y la subsiguiente apoptosis, así como la sobrecarga de calcio; sin embargo, estimula la angiogénesis. Incluso en estudios más recientes se comprobó que la SRLX facilita la proliferación y maduración de miocardiocitos, lo cual indica que puede participar en la regeneración miocárdica. Con respecto al daño de otros órganos, el efecto renal sobre la urea, la creatinina, la cistatina C y las transaminasas hepáticas es similar al descrito para la troponina.

Por otro lado, más allá de la prevención del daño orgánico, se analizó si la SRLX presentaba una acción directa antifibrótica. Para esto, se utilizaron modelos con animales de experimentación con deleción selectiva del gen de la relaxina. Así, se pudo comprobar que dichos animales presentaban fibrosis precoz y, luego, la administración de SRLX revirtió dichos cambios. Entre los mediadores evaluados se utilizaron factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), óxido nítrico y metaloproteasas de matriz.

Dilemas no resueltos acerca de SRLX

Se planteó en el estudio RELAX-AHF cómo es posible que una infusión intravenosa en agudo genere beneficios a largo plazo. En dicho sentido, se realizó una correlación con el efecto de los trombolíticos utilizados para el infarto agudo de miocardio y su relación con la supervivencia a largo plazo. Si bien la interrupción del daño orgánico provocado por la IC aguda puede potencialmente generar beneficios, no existen modelos experimentales adecuados para comprender los mecanismos biológicos de dicha afección ni los efectos de sus biomarcadores, por lo tanto, la información se extrapola desde las observaciones clínicas. Por ejemplo, los fármacos nitrovasodilatadores provocan efectos hemodinámicos similares pero no demostraron efectos beneficiosos en la mortalidad.

Existen también dilemas fisiopatológicos, ya que se encontraron niveles elevados de relaxina en plasma de pacientes con IC crónica, originada probablemente de las células cardíacas. Se requieren más estudios para analizar si las concentraciones bajas de relaxina funcionan como desencadenente para la IC aguda.

Finalmente, se plantean dilemas clínicos acerca del resultado positivo en la mortalidad a 180 días pero no a 60 días, sin diferencias entre las hospitalizaciones ni en la mortalidad cardiovascular. Todos estos criterios de valoración requieren un análisis crítico ya que algunos de ellos compiten entre sí y otros, como las rehospitalizaciones, tienen relación con factores socioeconómicos y no con la enfermedad en sí. Incluso se plantea que el cálculo del tamaño de la muestra del estudio RELAX-AHF no fue establecido para evaluar mortalidad, por lo que se está llevando a cabo un segundo estudio a gran escala que podrá determinar esa variable.

Conclusiones

Los tratamientos actuales son eficaces para aliviar rápidamente los síntomas de la ICAD ya que modifican ciertos parámetros hemodinámicos; sin embargo, no generan un beneficio a largo plazo. Recientemente, la SRLX demostró una potencial reducción de la mortalidad, atribuida a la limitación del daño multiorgánico. Aparentemente, en los episodios de ICAD existe daño y muerte celular, así como fibrosis subsecuente, a nivel tanto miocárdico, como renal y hepático; estos procesos puede ser detenidos por la SRLX. Se requieren más análisis para comprender los efectos moleculares y hemodinámicos de esta sustancia y para confirmar sus beneficios clínicos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología