Revisión del Papel de Denosumab en el Tratamiento de la Densidad Mineral Osea en los Pacientes con Cáncer

• AUTOR : Muir VJ, Scott LJ
• TITULO ORIGINAL : Denosumab: In Cancer Treatment-Induced Bone Loss
• CITA : Biodrugs 24(6):379-386, 2010
• MICRO : Denosumab parece eficaz en el tratamiento de la pérdida de masa ósea inducida por la terapéutica en pacientes con cáncer de próstata y de mama en tratamiento de supresión hormonal, que presentan mayor riesgo de fracturas.

Introducción

Dos de las neoplasias más frecuentemente diagnosticadas, tanto en los EE.UU. como en Europa, son el cáncer de próstata (CP) y de mama (CM); este último, además, es la principal causa de muerte por cáncer en las mujeres y, el de próstata, la tercera en los hombres. Dados los avances a nivel diagnóstico y terapéutico, las personas afectadas suelen vivir mucho más tiempo.

En ambas neoplasias se utilizan tratamientos de supresión hormonal. En el CP con metástasis o sin ellas se usa la terapia de deprivación androgénica (TDA), quirúrgica (orquidectomía bilateral) o farmacológica (agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas). En el CM se emplean los inhibidores de la aromatasa como adyuvantes en los casos de pacientes posmenopáusicas con tumores en etapas tempranas con receptores hormonales positivos. Ambos tratamientos reducen los niveles de estrógenos, lo que se asocia con la disminución de la densidad mineral ósea (DMO) por el incremento en la resorción; esto favorece la aparición de osteoporosis (OP) e incrementa el riesgo de fracturas. La pérdida de masa ósea inducida por el tratamiento del cáncer (PMOITC) promueve un deterioro de la calidad de vida. Si bien pueden indicarse los suplementos de calcio y vitamina D, éstos podrían ser insuficientes.

Los bisfosfonatos (BF) están aprobados actualmente para el tratamiento de la OP, pero se sugiere que podrían ser beneficiosos en los casos de PMOITC. Su administración por vía oral se asocia con eventos adversos gastrointestinales y tienen una biodisponibilidad reducida. Su aplicación por vía intravenosa se ha asociado con deterioro de la función renal, y los estudios disponibles no han comprobado su eficacia en la PMOITC.

El ligando del receptor activador del factor nuclear kappaB (RANKL) parece ser un objetivo terapéutico alternativo para la PMOITC, ya que es un mediador de la diferenciación, proliferación, activación y supervivencia de los osteoclastos, mediante el sistema RANK/RANKL/osteoprotegerina. Los osteoclastos promueven la resorción ósea, mientras que los osteoblastos incentivan la formación.

Denosumab es un anticuerpo monoclonal que se une al RANKL, lo que inhibe la osteoclastogénesis y, así, la resorción ósea.

Las autoras de este artículo revisaron la farmacología, la eficacia y la tolerabilidad de denosumab por vía subcutánea en el tratamiento de los pacientes con CP o CM con PMOITC, indicación aprobada en la Unión Europea. En los EE.UU., el fármaco se aprobó para el tratamiento de la OP posmenopáusica y está siendo evaluado (al igual que en la Unión Europea) en la artritis reumatoidea, la prevención de la pérdida de masa ósea inducida por cáncer y las metástasis óseas.

Perfil farmacodinámico

Denosumab es un anticuerpo IgG2 monoclonal totalmente humano, específico para RANKL humano. Su constante de equilibrio de disociación del RANKL es de 3 pmol/l. Los estudios in vitro han indicado que denosumab suprime la osteoclastogénesis en las células precursoras de macrófagos murinos, con una concentración inhibitoria máxima de la formación de osteoclastos inducida por RANKL de 1.64 nmol/l. Por vía subcutánea, denosumab reduce la resorción ósea, lo que se manifiesta por la disminución de los marcadores de remodelamiento óseo.

El Hormone Ablation bone Loss Trial (HALT) demostró la eficacia de denosumab para disminuir en forma significativa los niveles de los marcadores de resorción ósea en pacientes con CP, sin metástasis, con TDA a los 36 meses, frente a placebo (p < 0.001). Los niveles de los C-telopéptidos (CTX, marcador de resorción) descendieron un 45% con denosumab y un 13% con placebo; los del péptido N-terminal del procolágeno tipo 1 (PNIP; marcador de formación), en 61% y 18%, respectivamente, y los de fosfatasa ácida tartrato-resistente 5b (TRAP-5b) en 33% y 8%, en igual orden.

El HALT también analizó mujeres con CM en tratamiento con inhibidores de la aromatasa durante 24 meses, en las que se apreciaron los mismos cambios: descensos en los niveles de CTX y PNIP entre los 6 y 24 meses de 63% a 80% y de 71% a 73%, respectivamente.

Las reducciones logradas con denosumab en los niveles de los N-telopéptidos (NTX) urinarios (marcador de resorción), CTX, PNIP y fosfatasa alcalina ósea (FAO, marcador de formación) dependieron de la dosis. En mujeres con OP posmenopáusica, se observó un retraso en los cambios de PNIP respecto de los de CTX.

Los efectos sobre los marcadores de remodelamiento son reversibles. Sus valores volvieron a los iniciales luego de 24 meses de la interrupción de denosumab en un estudio de fase II en mujeres posmenopáusicas tratadas con el fármaco durante 24 meses. La reiniciación logró los mismos resultados que su administración previa.

Sus efectos se asociaron con una supresión notable de osteoclastos y osteoblastos.

Los datos preclínicos son respaldados por los resultados obtenidos en ratas modificadas genéticamente para expresar el RANKL humano, en los que se verificó un aumento en el volumen y la densidad de hueso cortical y trabecular y una menor superficie de osteoclastos trabeculares, mejoras en la arquitectura ósea, reducciones en la superficie de mineralización y tasa de aposición mineral y de formación ósea. En relación con la cicatrización de fracturas, se observaron mejorías en las propiedades mecánicas del hueso (resistencia y rigidez) y aumento en el volumen de hueso en el callo luego de una fractura de fémur en relación con animales de control, a pesar de un retraso en la remodelación del callo y la eliminación del cartílago.

Denosumab no parece ser inmunogénico.

Perfil farmacocinético

La farmacocinética de denosumab depende de la dosis, no es lineal y presenta algunas variaciones interindividuales. Los niveles séricos máximos luego de una dosis de 60 mg por vía subcutánea se verifican a los 10 días (entre 2 y 28) y alcanzan 6 µg/ml (entre 1 y 17). Después de una dosis de denosumab de 1 mg/kg o 3 mg/kg, los niveles séricos del fármaco fueron detectables luego de una hora y se mantuvieron por encima de 1 µg/ml o 5 µg/ml a lo largo de 84 días de seguimiento en pacientes con mieloma múltiple o metástasis óseas por CM. La farmacocinética no se alteró luego de 4 años de tratamiento con una dosis semestral de 60 mg.

Se observó una disminución de la depuración y el volumen de distribución con las dosis de 1 mg/kg a 3 mg/kg en pacientes con mieloma múltiple. En un estudio se estimó que el volumen del compartimiento central duplicaba, aproximadamente, al plasmático.

Denosumab parece metabolizarse mediante la misma vía de las inmunoglobulinas y no por el hígado.

La vida media de eliminación de una dosis de 60 mg por vía subcutánea fue de aproximadamente 26 días (de 6 a 52). A los 6 meses, el 53% de los pacientes no tenía niveles detectables de denosumab.

La farmacocinética de este fármaco no se vio afectada por la función renal, la edad, la raza o el estadio de la enfermedad. Aún no hay estudios en pacientes con deterioro hepático. No se indican ajustes de dosis en función del peso corporal.

Eficacia terapéutica

Los estudios HALT evaluaron el papel de denosumab como terapia de la pérdida de masa ósea secundaria a la supresión hormonal en pacientes con CP (n = 1 468) o CM (n = 252). Su duración fue de 24 meses (36 en los casos de CP) y fueron aleatorizados, a doble ciego, multicéntricos y controlados con placebo. También se revisaron informes de la European Medicines Agency Committee for Medicinal Products of Human Use y la Food and Drug Administration.

En los HALT, los pacientes recibieron 60 mg de denosumab o placebo por vía subcutánea, cada 6 meses, durante 24 a 36 meses, con suplementos diarios de calcio (> 1 g) y vitamina D (> 400 U). Los participantes con CP se estratificaron por edad (< 70 o > 70 años). Además, todos fueron estratificados por la duración de la terapia de supresión hormonal (< 6 o > 6 meses). La media de edad de los pacientes con CP fue de 75 años (de 48 a 97) y la de las pacientes con CM, de 59.5 años (de 35 a 84). La terapia de supresión hormonal fue administrada durante > 6 meses en el 76% de los sujetos del primer grupo y en el 63% de las mujeres del segundo grupo.

El criterio principal de valoración fue el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar a los 24 meses en los pacientes con CP y a los 12 meses en las mujeres con CM. En el primer grupo, los criterios secundarios fueron el cambio porcentual en la DMO de cadera total y cuello femoral a los 24 meses, y de columna lumbar, cadera total y cuello femoral a los 36 meses; la incidencia de fracturas en cualquier localización, la incidencia de fracturas vertebrales nuevas a los 36 meses y el tiempo transcurrido hasta la primera fractura. Los criterios secundarios en el grupo con CM incluyeron cambio porcentual de la DMO de cadera total y cuello femoral a los 12 meses y en la de columna lumbar, cadera total y cuello femoral a los 6 meses.

La DMO se definió por absorciometría de rayos X de energía dual, y las fracturas vertebrales por radiografías.

CP

Los participantes con CP tenían diagnóstico histológico de enfermedad sin metástasis y recibían TDA (quirúrgica o médica). Los criterios de inclusión fueron un estado funcional de 0 a 2 según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), edad > o < 70 años y signos de pérdida de DMO (T-score < 1 o antecedentes de fracturas por OP). Los criterios de exclusión fueron el uso en el momento del estudio o previo de BF, otro tratamiento para OP o un T-score de columna lumbar, cadera total o cuello femoral < -4; la radioterapia o quimioterapia concomitante o niveles de antígeno prostático específico > 5 ng/ml luego de > un mes de TDA.

Los promedios iniciales de T-score fueron de -0.4 para la columna, -0.9 para la cadera total y -1.4 para el cuello femoral. A los 24 meses, en los pacientes con CP, denosumab aumentó significativamente la DMO en la columna (5.6% frente a -1% con placebo; p < 0.001), con una diferencia entre ambos grupos de 6.7%; en la cadera total (2.7% frente a -2%; p < 0.001) y en el cuelo femoral (2.4% frente a -1.5%; p < 0.001). Estos incrementos se mantuvieron a los 36 meses.

La mejor respuesta con denosumab que con placebo fue independiente de los valores iniciales de DMO, la edad, la duración de la TDA, los antecedentes de fracturas o los niveles iniciales de los marcadores de remodelamiento óseo.

La incidencia acumulada de nuevas fracturas vertebrales a los 36 meses fue significativamente inferior con denosumab, y el riesgo disminuyó en 62% (p = 0.006), aunque no hubo diferencias en relación con las fracturas de otras localizaciones o en el tiempo hasta la aparición de la primera fractura.

En los pacientes que recibieron placebo se comprobó una supervivencia más corta en aquellos que presentaron fracturas vertebrales respecto de los que no lo hicieron, a diferencia de lo observado en los sujetos tratados con denosumab.

CM

Las participantes de este grupo tenían diagnóstico histológico de enfermedad sin metástasis con receptores hormonales positivos y recibían inhibidores de la aromatasa (luego de cirugía y radioterapia) durante al menos 4 semanas. Las pacientes tenían > 18 años, estado funcional en la escala del ECOG de 0 a 2 puntos, T-score de columna, cadera total y cuello femoral entre -1 y -2.5 y niveles de vitamina D > 12 ng/ml. Fueron excluidas las mujeres con tratamiento previo con BF, OP o T-score < 2.5, antecedentes de fracturas vertebrales o tratamiento oncológico concomitante.

En las participantes que recibieron denosumab, los promedios de los T-score de columna, cadera total y cuello femoral fueron de -1.13, -1.02 y -1.33, respectivamente; en las mujeres que recibieron placebo, fueron de -0.98, -0.88 y -1.2, en igual orden. Con denosumab se detectó un aumento significativo de la DMO de columna a los 12 meses respecto de placebo (4.8% y -0.7%; p < 0.001), con una diferencia entre ambos grupos de 5.5%, al igual que la DMO de cadera total y el cuello femoral a los 12 y 24 meses. Los resultados fueron independientes de la duración o el tipo de inhibidor de la aromatasa utilizado, la administración previa de tamoxifeno, la edad, el tiempo de menopausia, el índice de masa corporal o el T-score inicial.

Tolerabilidad

En los 2 estudios de fase III mencionados, el tratamiento de la PMOITC en pacientes con CP y CM sin metástasis y en tratamiento de supresión hormonal con denosumab por vía subcutánea fue bien tolerado.

En los pacientes con CP se detectaron eventos adversos en el 8.5% de los tratados con denosumab y en el 9% de los que recibieron placebo. Estos provocaron la interrupción del tratamiento en el 6.7% y 6.5%, respectivamente. Se observaron eventos adversos graves en el 34.6% de los sujetos tratados con denosumab y en el 30.6% de los que recibieron placebo. Sólo se consideraron relacionados con el tratamiento el 0.4% de los primeros y el 0.6% de los segundos.

En el grupo con CM, los eventos adversos se observaron en el 24.8% de las mujeres tratadas con denosumab y en el 25.8% de aquellas que recibieron placebo. El tratamiento se interrumpió por esta causa en el 1.6% y en el 4.2%, respectivamente. Se comprobaron eventos adversos graves en el 14.7% de las mujeres que recibieron denosumab y en el 9.2% de las tratadas con placebo (ninguno se consideró relacionado con el tratamiento).

El 90% de los participantes presentó al menos un evento adverso. Los más frecuentes fueron artralgias, dorsolumbalgia y constipación, tanto con el fármaco como con placebo.

En el grupo con CP, los eventos adversos cardiovasculares graves (10.9% con denosumab y 11% con placebo) y las infecciones graves (5.9% y 4.6%) se detectaron en > 4.5% de los pacientes. La infección más común fue la neumonía. En el grupo con CM, se informaron infecciones graves en el 2% y 1% de los grupos tratados con denosumab y placebo, respectivamente.

No hubo defunciones consideradas relacionadas con el tratamiento, y denosumab no se asoció con mayores tasas de mortalidad. El 4.7% de los sujetos tratados con denosumab presentaron cataratas frente al 1.2% de los que recibieron placebo, observación no informada en trabajos previos. No se verificaron modificaciones relevantes en los resultados de laboratorio. Sólo un paciente con CP tratado con denosumab presentó hipocalcemia, al igual que 2 con CM, una mujer tratada con denosumab y otra que recibió placebo. Se identificaron nuevas neoplasias en el 5% de los pacientes con CP y en el 3% de las pacientes con CM, tanto tratados con denosumab como con placebo.

No se observaron retrasos en la cicatrización de fracturas o casos de osteonecrosis de mandíbula.

Posología y administración

La dosis recomendada de denosumab en el tratamiento de la PMOITC en relación con terapias de supresión hormonal es de 60 mg por vía subcutánea cada 6 meses, en los muslos, el abdomen o la parte posterior del brazo. No se requiere ajustar la dosis en pacientes ancianos o con insuficiencia renal. No se recomienda en niños.

Los pacientes deben recibir un aporte adecuado de calcio y vitamina D y, si hay hipocalcemia, debe corregirse antes de administrar denosumab.

El papel actual de denosumab en el tratamiento de la PMOITC

En Europa, denosumab está aprobado para su uso en el tratamiento de la PMOITC en el CP y el CM tratados con supresión hormonal y con mayor riesgo de fracturas, y en la OP posmenopáusica.

Especialidad: Bibliografía - Oncología