Revisión del Tratamiento de la Obesidad: Antagonistas de los Receptores de la Hormona Concentradora de Melanina

• AUTOR: Kowalski TJ y Sasikumar T
• TITULO ORIGINAL: Melanin-Concentrating Hormone Receptor-1 Antagonists as Antiobesity Therapeutics
• CITA: Biodrugs 21(5):311-321, 2007

 

Introducción

La incidencia mundial de obesidad se ha incrementado de un modo significativo en la última década, en particular en los países desarrollados que han adoptado la dieta occidental y un estilo de vida sedentario. En los individuos obesos, la incidencia de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2, dislipidemias e hipertensión es mucho mayor; además, estos factores contribuyen con el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad por múltiples causas.

Se han reconocido los beneficios asociados con la pérdida de peso y la disminución de los factores de riesgo asociados con la aparición de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2, en tanto que la implementación de modificaciones en el estilo de vida, la reducción de la ingesta calórica y el incremento en la actividad física como estrategia a largo plazo para la pérdida de peso han tenido eficacia limitada.

Se han introducido pocos agentes farmacológicos seguros y eficaces para reducir la adiposidad y mejorar las comorbilidades asociadas; no obstante, fueron aprobados 2 agentes para el tratamiento a largo plazo en pacientes obesos y con sobrepeso y factores de riesgo asociados, entre ellos, la diabetes tipo 2 y las dislipidemias: la sibutramina, que inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina, y el orlistat, que inhibe la actividad de la lipasa pancreática. Si bien en la última década se han identificado varios objetivos en el tratamiento de la obesidad, muchas drogas han fracasado en la fase clínica o aún se encuentran en fase de desarrollo.

La experimentación en animales y la evidencia preclínica han demostrado que el antagonismo del receptor-1 de la hormona concentradora de melanina (MCHR1 [melanin-concentrating hormone receptor-1]) podría constituir una terapia eficaz en el tratamiento de la obesidad y de sus comorbilidades asociadas. Esta revisión se centró en los avances recientes en el diseño y la eficacia preclínica de los antagonistas de la MCHR1.

Biología de la MCH y su receptor

La MHC es un péptido cíclico generado a partir del clivaje de su precursor, pre-pro MCH, producto del gen PMCH. MCH fue identificada inicialmente como una hormona de la neurohipófisis, un heptadecapéptido, en el salmón que podía modificar las células pigmentarias de la piel y la coloración de los peces. En los roedores y en los seres humanos, pre-pro MCH se expresa predominantemente en el hipotálamo lateral y en la zona incerta del sistema nervioso central (SNC), cuyas neuronas presentan largas proyecciones axonales, lo que sugiere que la MCH podría estar involucrada en varias funciones neuronales. En las ratas y en los seres humanos, aproximadamente el 70% de las neuronas MCH en el hipotálamo lateral y cerca del 95% de las neuronas MCH en la zona incerta coexpresan el péptido anorexígeno CART.

Se han identificado 2 receptores de MCH: el MCHR1 se encuentra en roedores y en mamíferos superiores, y se expresa en diversas regiones del SNC, el hipocampo, las amígdalas, el nucleus accumbens, el núcleo ventromedial, dorsomedial y el arcuato del hipotálamo y en varios núcleos de los pares craneales. El análisis inmunohistoquímico también ha demostrado que el MCHR1 está presente en los núcleos dorsomedial y ventromedial del hipotálamo, áreas que se relacionan con la conducta alimentaria y la homeostasis energética. El segundo receptor, MCHR2, fue identificado por su homología con el MCHR1, pero su función aún no se ha descrito, ya que, a diferencia del primero, MCHR2 no se expresa en roedores y lagomorfos; sin embargo, sí lo hace en hurones, perros y monos y, en los seres humanos, con un patrón de localización en SNC diferente al MCHR1, en niveles más bajos y áreas restringidas.

Papel de la MCH en la regulación de la conducta alimentaria y la homeostasis energética

El papel de la MCH en la regulación de la conducta alimentaria fue inicialmente demostrado en estudios que mostraron que su expresión en el hipotálamo era mayor en ratones con deficiencia de leptina, y que la administración intracerebral de MCH estimulaba la ingesta. Numerosos estudios han confirmado el efecto hiperfágico de la administración central de MCH en ratas y ratones, su sobrexpresión en modelos genéticos resistentes a la leptina y la inducción farmacológica de glucoprivación y lipoprivación. La infusión central crónica de MCH a ratones que recibían una dieta rica en grasas produjo hiperfagia persistente acompañada del incremento de la adiposidad, hiperinsulinemia e hiperleptinemia; la infusión intracerebral de agonistas del MCHR1 en ratas produjo efectos similares. De acuerdo con estos hallazgos, la sobrexpresión transgénica de MCH produce un fenotipo de ratones con hiperfagia, obesidad y resistencia a la insulina. Resulta interesante destacar que la administración de MCH en dosis diarias repetidas en ratas produce tolerancia al efecto hiperfágico en el sexto día.

Las neuronas que expresan MCH en el hipotálamo lateral reciben proyecciones aferentes de neuronas del núcleo arcuato, que expresan neuropéoptido Y/productos relacionados con los genes agouti y aquellos que expresan proopiomelanocortina. Específicamente, las fibras inmunorreactivas para los péptidos orexígenos neuropéoptido Y y genes agouti, y el péptido anorexígeno alfa melanocito estimulante, inervan las dendritas y el soma inmunorreactivo a MCH, y esta inervación es más intensa en la región perifornical.

Fuera del SNC, en mamíferos se ha hallado la expresión de MCH y MCHR1 en varios tejidos, entre ellos, la piel, el intestino, el páncreas, las células del sistema inmunitario y los adipocitos, en niveles muy inferiores a los del SNC. Aunque los efectos directos de la MCH en la expresión de leptina, las funciones digestivas y la secreción de insulina ya se han descrito, la regulación y el significado de la MCH y el MCHR1 periféricos no ha recibido demasiada atención, y su contribución con la homeostasis de energía corporal aún no se ha dilucidado.

Estos datos demuestran que la señalización de MCH desempeña un papel importante en la regulación de la ingesta calórica y el gasto energético, y sugieren que los antagonistas de MCHR1 serían alternativas eficaces en el tratamiento de la obesidad.

Eficacia in vivo de los antagonistas del MCHR1

Los investigadores de Schering-Plough y Neurocrine Biosciences han publicado diversos informes que demostraron que los antagonistas del MCHR1 de bajo peso molecular suprimen en forma aguda la deprivación inducida de la ingesta alimentaria en ratones DIO, ratas DIO y ratas delgadas, mientras que, por otro lado, Synaptic Pharmaceutical Corporation informó la supresión de la ingesta de leche condensada azucarada en ratas delgadas en tratamiento con antagonistas del MCHR1.

Mediante un ensayo ex vivo de unión a radioligandos para estimar la ocupación cerebral de MCHR1, los investigadores de Schering-Plough demostraron que los antagonistas del MCHR1, eficaces al producir hipofagia, también exhiben una unión ex vivo del 70% en las 6 horas posteriores a la dosis, mientras que otros compuestos con menor unión ex vivo no resultan eficaces. Esto sugiere que el antagonismo agudo del MCHR1 en el SNC, y no en la periferia, es responsable de la actividad hipofágica.

Otros informes de Merck/Banyo, Synaptic y Takeda y colaboradores señalaron que la hiperfagia inducida por la administración intracerebral de MCH en ratas puede abolirse mediante el tratamiento sistémico previo de antagonistas del MCHR1.

En trabajos siguientes, Kowalski y colaboradores demostraron que la administración del antagonista del MCHR1, T-226296, en forma dependiente de la dosis, suprimió de manera espontánea la ingesta alimentaria en ratas DIO, y que esta reducción se debió a la disminución de la porción de alimentos y no a la reducción en la frecuencia de las comidas. Estos resultados sugieren que los efectos hipofágicos agudos del antagonismo del MCHR1 se deben a la reducción de la potencia de la retroalimentación positiva en la señalización orosensitiva, al incremento de la potencia de la retroalimentación negativa o a ambas.

En uno de los primeros informes del antagonismo crónico del MCHR1 en un modelo de enfermedad, Synaptic demostró que las ratas DIO, tratadas en forma crónica con una dosis intraperitoneal de SNAP-7941 durante 28 días consecutivos, mostraron una reducción persistente de la ingesta, que se asoció con una pérdida de peso sustancial. Luego de 4 semanas de tratamiento, se observó un 26% menos de peso respecto de los controles. Cuando el tratamiento finalizó, los animales previamente tratados con SNAP-7941 subieron de peso y volvieron a ingerir alimentos en niveles equivalentes a los controles. Este antagonismo del MCHR1 se opuso al del tratamiento intraperitoneal con fenfluramina. Este agente pronunció la hipofagia y la pérdida de peso en la primera semana de tratamiento, pero produjo un efecto rebote en ambos parámetros en la segunda semana.

Conclusiones

De acuerdo con los diversos estudios mencionados, los autores señalan que resulta claro que el antagonismo crónico del MCHR1 reduce de manera eficaz el peso corporal y la adiposidad en los modelos de obesidad en roedores, y que esta disminución se logra principalmente mediante la reducción de la ingesta. La disminución de peso lograda con el tratamiento antagonista se sostiene con la administración continua; sin embargo, la acción hipofágica pronunciada del antagonismo del MCHR1, observada al inicio del tratamiento, disminuye en forma progresiva con el tiempo y, en algunos estudios, la ingesta calórica retorna a los niveles iniciales. En parte, el mantenimiento del peso podría deberse a los efectos de los antagonistas sobre la actividad física, el gasto energético basal o ambos. Por último, la interrupción del tratamiento resulta en una rápida recuperación del peso, lo que sugiere que la pérdida de peso sustancial mediante el antagonismo del MCHR1 sólo se logra con farmacoterapia continua. Sin duda, agregan, esto se ha demostrado clínicamente en sujetos obesos con sibutramina, fenfluramina y rimonabant.

Los datos preclínicos que indican que el antagonismo del MCHR1 constituye una propuesta terapéutica promisoria para el tratamiento de la obesidad han promovido grandes esfuerzos para la identificación de estos antagonistas. A pesar de ello, pocas compañías han anunciado el ingreso de estos agentes a la etapa clínica. Dada la necesidad de terapias adicionales para el tratamiento de la obesidad y de los desórdenes metabólicos asociados, los resultados de la fase clínica de la investigación se esperan con ansiedad, así como el ingreso de otros antagonistas del MCHR1 a la etapa de evaluación clínica.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología