Revisión del Uso de Denosumab en el Tratamiento de la Osteoporosis Posmenopáusica

• AUTOR : Moen MD, Keam SJ
• TITULO ORIGINAL : Denosumab: A Review of its Use in the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis
• CITA : Drugs & Aging 28(1):63-82, 2011
• MICRO : El denosumab puede considerarse una opción de tratamiento de primera línea en mujeres con alto riesgo de presentar fracturas secundarias a la osteoporosis.

Introducción y objetivos

La osteoporosis (OP) es una afección que involucra el sistema osteomuscular, se caracteriza por el desequilibrio entre la resorción y la formación de tejido óseo y desencadena pérdida de masa ósea y deterioro en la microarquitectura de los huesos. En las mujeres posmenopáusicas, la disminución del nivel de estrógenos propicia una situación de mayor grado de resorción ósea, la cual supera la tasa de formación; es así como se produce un proceso silencioso de deterioro de la calidad ósea, que predispone al incremento en el riesgo de presentar fracturas óseas. Las fracturas secundarias a la OP generalmente se localizan en la cadera, la región distal del antebrazo, la columna vertebral y la región proximal del húmero. Las fracturas de cadera y columna vertebral se asocian con incremento en la morbilidad y mortalidad.

La carga económica que genera la OP es considerable. En un estudio realizado en los EE.UU. se estimó que en 2005 la cantidad de fracturas secundarias a la OP causó un gasto en servicios de salud de 17 millones de dólares, de los cuales el 75% correspondió a mujeres. Con el incremento de la expectativa de vida, aumentará la cantidad de ancianos, lo cual hace suponer que, para 2025, los gastos en salud vinculados con la OP crecerán en un 50%. En Europa ocurre una situación similar. Los gastos estimados en 2000 rondaron los 31 millones de euros y se estima que, para 2050, la cifra será de 76 millones de euros.

Actualmente, la densidad mineral ósea (DMO) es valorada mediante absorciometría de rayos X de energía dual. La presencia de OP se define cuando los valores de DMO se encuentran en 2.5 desviaciones estándares por debajo de la media en el caso de mujeres jóvenes (referido como un T-score menor o igual a 2.5). Además, en caso de que una paciente presente un T-score menor o igual a 2.5, agregado a antecedentes de fracturas por fragilidad ósea, se clasifica como OP grave.

En la actualidad existen diferentes modalidades de terapéuticas farmacológicas destinadas a tratar esta afección. Varias de éstas se basan en el principio de inhibir la resorción ósea (bisfosfonatos, raloxifeno, hormonas, estrógenos), mientras que otras estimulan el crecimiento óseo, como la hormona paratiroidea. El ranelato de estroncio, sólo utilizado en los EE.UU., aparentemente actúa mediante los dos mecanismos anteriores. El denosumab se utiliza para evitar la resorción ósea mediante un novedoso mecanismo de acción: se trata de un anticuerpo humano monoclonal recombinante, que se une al receptor que activa el factor nuclear kappaB (RA) y así inhibe la resorción ósea. Este fármaco está aprobado en los EE.UU. y en la Unión Europea, así como en otros países, con la finalidad de tratar mujeres posmenopáusicas con OP con riesgo elevado o moderado de presentar fracturas patológicas. En Europa también está aprobada su indicación para el tratamiento de pérdida de masa ósea asociada con ablación hormonal en hombres que presentan cáncer de próstata con elevado riesgo de fracturas, mientras que en los EE.UU. se ha utilizado para la prevención de eventos esqueléticos en pacientes que tienen metástasis óseas de tumores sólidos. La utilización de denosumab para la prevención de la OP continúa siendo investigada. Actualmente, no se ha aprobado su aplicación para tal fin.

En este estudio de revisión bibliográfica, se realiza un análisis de las propiedades farmacológicas del denosumab, sus aplicaciones clínicas y su tolerancia en el empleo para el tratamiento de la OP posmenopáusica.

Resultados

Las fracturas secundarias a la OP se asocian con incremento en la morbilidad y mortalidad, además de generar una carga económica significante. Se ha comprobado que las fracturas patológicas pueden ser prevenidas si se realiza el tratamiento correspondiente. Sin embargo, una gran proporción de individuos con OP permanece subdiagnosticada, mientras que una porción de los sujetos que se encuentran en tratamiento no adhieren a las indicaciones médicas. Entre las recomendaciones no farmacológicas para el tratamiento de la OP se encuentran la ingesta adecuada de calcio y vitamina D, la práctica de ejercicios con carga de peso, el entrenamiento para la prevención de caídas y la precaución en la ingesta excesiva de alcohol y consumo de tabaco.

A su vez, existe una serie de tratamientos farmacológicos que son aceptados en la actualidad, con algunas diferencias entre Europa y los EE.UU. Los fármacos considerados son los bisfosfonatos (alendronato, ibandronato, risedronato y ácido zoledrónico), el raloxifeno, la terapia con estrógenos, la hormona paratiroidea y la calcitonina. El ranelato de estroncio es administrado en Europa únicamente. No todos estos agentes se recomiendan como medidas de primera línea en el tratamiento de la OP. El fármaco de elección dependerá del perfil de riesgo/beneficio de cada caso particular. Los bisfosfonatos para administración por vía oral son considerados las drogas de elección para el inicio del tratamiento. Su acción inhibe la resorción ósea, actúan directamente sobre los osteoclastos, reducen la tasa de renovación ósea, incrementan la DMO y, así, previenen el riesgo fracturas. Si bien este medicamento se administra una vez por semana, también se puede aplicar mensualmente. El ibandronato se presenta, además, en formato inyectable, con una aplicación cada 3 meses, mientras que el ácido zoledrónico se administra por vía parenteral una vez al año.

Los bisfosfonatos parecen tener un mejor grado de tolerabilidad entre los pacientes, lo cual se debe, probablemente, a su elevada afinidad por el mineral óseo. Sin embargo, la aparición de problemas gastrointestinales como efecto adverso es uno de los temas de discusión. Un estudio realizado recientemente no encontró evidencia que apoye esta teoría. Los bisfosfonatos administrados por vía oral cuentan con la desventaja de presentar un plan de administración complicado. Por ejemplo, se requiere su ingesta en ayunas seguido de un período de 30 a 60 minutos (dependiendo del fármaco) de mantenimiento de la posición erguida y continuación del período de ayuno. Sumado a estas dificultades de posología que comprometen la adhesión al tratamiento, si las instrucciones no se respetan puntualmente es probable que aparezcan efectos adversos. La aplicación de bisfosfonatos por vía intravenosa se ha asociado con la incidencia de influenza durante los 3 días siguientes a la aplicación; no obstante, este evento es más común en la primera aplicación.

Otros agentes para el tratamiento de la OP dependen de las diferencias particulares de cada paciente, en relación con su aprobación o recomendación. Esto depende de la forma de administración y de los efectos adversos potenciales de cada fármaco. Se comprobó que el raloxifeno reduce el riesgo de presentar fracturas vertebrales, no así de fracturas de otras localizaciones, además de disminuir el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, puede predisponer a la incidencia de tromboembolismo. La calcitonina, que puede ser administrada por vía intranasal, parece ser apropiada para pacientes que no pueden ser tratados con otros métodos. Empero, su eficacia en la inhibición de la resorción ósea es menor en comparación con otras drogas. La implementación de terapia hormonal es cuestionada por su mayor riesgo a que las mujeres tengan enfermedades cardiocirculatorias, pero puede resultar una modalidad adecuada para aquellas que están atravesando el inicio de la menopausia y presentan síntomas. La hormona paratiroidea se administra en forma diaria mediante una inyección transcutánea y se reserva su aplicación para casos de elevado riesgo de fracturas.

El denosumab es un agente novedoso que inhibe la resorción ósea y actúa por medio de un mecanismo diferente al de los agentes nombrados anteriormente. Al unirse a los RA y prevenir así la unión de los osteoclastos y otros agentes precursores de éstos, se lleva a cabo una función de inhibición de la formación de osteoclastos, así como de su función y su supervivencia. Estos efectos se traducen en una marcada disminución de la actividad osteoclástica y de la renovación del tejido óseo. Tanto la microarquitectura como la mineralización del hueso no parecen verse afectados negativamente por esta acción. Esta terapéutica ha resultado eficaz en 3 ensayos clínicos realizados en mujeres posmenopáusicas con OP o bajo nivel de DMO. En uno de estos estudios, en el que se analizó el efecto de tratamiento durante 3 años de aplicación de denosumab, se encontró una disminución en el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en comparación con un grupo control, con diferencias significativas. Las otras 2 investigaciones consideraron la DMO como variable para valorar la eficacia de la medicación y en ambos casos se observó un efecto favorable en la DMO de las caderas al comparar los valores iniciales con aquellos posteriores a la intervención. En uno de estos estudios se comprobó incremento en la DMO de la columna vertebral, las caderas, el cuello femoral y la región distal del radio. A su vez, los resultados con denosumab fueron superiores a los conseguidos con alendronato.

El denosumab demostró ser bien tolerado en los estudios de fase III. No se observaron incrementos en el riesgo de cáncer por la administración de este fármaco. Entre los efectos adversos más frecuentes se registró la infección; sin embargo, la tasa de incidencia no fue mayor a lo observado con otros medicamentos. Otros efectos no deseados registrados fueron celulitis, eczema y flatulencias.

En cuanto a la vía de administración y la frecuencia, el denosumab presenta ventajas sobre otros fármacos. Los pacientes mostraron mayor conformidad con la aplicación de inyecciones transcutáneas cada 6 meses en comparación con la ingesta semanal por vía oral. Esta posibilidad soluciona los inconvenientes de baja adhesión al tratamiento. Uno de los interrogantes que se plantea en relación con el uso prolongado del denosumab es el efecto sobre la disminución de la tasa de renovación del tejido óseo. Uno de los factores adversos de este fármaco es su elevado costo, en comparación con otras drogas de acción similar. No obstante, los estudios de costo/beneficio llevados a cabo hasta el momento sugieren su viabilidad en el contexto asistencial de la Unión Europea.

Conclusión

Se ha comprobado que el denosumab reduce el riesgo de fracturas vertebrales y de otras localizaciones en mujeres posmenopáusicas con OP. La aplicación de este fármaco ha favorecido el incremento de la DMO y la disminución de la tasa de renovación ósea en pacientes con bajo nivel de DMO. Este efecto fue más marcado en comparación con el tratamiento mediante alendronato. La tolerabilidad al medicamento resultó ser similar a otros fármacos utilizados anteriormente y su forma de administración evita inconvenientes de baja adhesión al tratamiento.

El denosumab puede ser considerado una opción de tratamiento de primera línea en mujeres que presentan elevado riesgo de tener fracturas secundarias a la OP.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología