Revisión del Uso de la Daptomicina en las Infecciones Graves por Gérmenes Grampositivos

• AUTOR : Hair PI y Keam SJ
• TITULO ORIGINAL : Daptomycin: A Review of its Use in the Management of Complicated Skin and Soft-Tissue Infections and Staphylococcus aureus Bacteraemia
• CITA : Drugs 67(10):1483-1512, 2007
• MICRO: La daptomicina constituye una alternativa para el tratamiento de las infecciones graves por gérmenes grampositivos, entre los que se destacan las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina.

Introducción

Las bacterias grampositivas provocan infecciones graves, entre las que se incluyen las de la piel y partes blandas, la bacteriemia y la endocarditis infecciosa. Entre estos gérmenes, se destacan las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina. Las infecciones de la piel y partes blandas se caracterizan por el compromiso de tejidos profundos, incluyendo las fascias y los músculos, y en muchas ocasiones se trata de pacientes con enfermedades que alteran la respuesta inmunitaria, como la diabetes, la obesidad, el alcoholismo y la adicción a drogas por vía intravenosa. Si bien son comunes las infecciones mixtas, el agente causal más habitual es S. aureus. En relación con la bacteriemia por este germen, se ha asociado con una mortalidad cercana al 30%, así como con la aparición de endocarditis infecciosa. Además, la prevalencia se encuentra en aumento, debido a la utilización creciente de procedimientos médicos invasivos.

Las infecciones descritas requieren el inicio de un tratamiento antibiótico urgente sin conocer los resultados de los cultivos. La creciente prevalencia de S. aureus resistente a la meticilina y la aparición de cepas con resistencia a la vancomicina, droga habitual de primera elección, destacan la necesidad de contar con nuevos fármacos de amplio espectro.

La daptomicina es el primer representante de los lipopéptidos cíclicos, con actividad in vitro contra numerosas bacterias grampositivas. Se encuentra aprobada en Europa para el tratamiento por vía intravenosa, en una sola administración diaria, de las infecciones complicadas de la piel y partes blandas, mientras que en los EE.UU. también se utiliza para la bacteriemia por S. aureus, con endocarditis o sin ella.

Propiedades farmacodinámicas

La daptomicina forma oligómeros en forma dependiente de los niveles de calcio y se une con la membrana de la célula bacteriana sin penetrar en su citoplasma. Esta alteración provoca la salida de potasio desde el interior celular, con la consecuente despolarización de la membrana. De esta manera, se desencadenan cambios en los mecanismos de síntesis de macromoléculas dependientes de las concentraciones de potasio y se provoca la muerte celular.

La respuesta de los macrófagos a la inflamación in vitro es menor con la daptomicina que con otros agentes como la vancomicina o la oxacilina. Si bien no se conoce con exactitud la causa, se estima que este fenómeno puede atribuirse a la falta de lisis bacteriana, lo que provoca menor liberación de toxinas a la circulación.

La daptomicina no tiene actividad antimicrobiana sobre las bacterias gramnegativas; en cambio, resulta de utilidad para gran número de gérmenes grampositivos. A tal fin, se consideran como marcadores de susceptibilidad los valores de concentración inhibitoria mínima menores de 1 mg/L para Staphylococcus spp y Streptococcus spp (con la excepción del neumococo) y menores de 4 mg/L para Enterococcus spp. Debido al mecanismo de acción del fármaco, estos valores pueden incrementarse si las concentraciones de calcio son menores a las fisiológicas.

Según los autores, el 100% de las bacterias grampositivas aisladas en las infecciones de la piel y partes blandas en Europa, entre 2002 y 2006, fueron sensibles a daptomicina, entre ellos, S. aureus, los enterococos y distintos estreptococos. En cuanto a las cepas de S. aureus portadoras de genes asociados con resistencia (mecA y SCCmec), resultaron sin excepción susceptibles a la acción de la daptomicina. Además, ciertos cocos grampositivos resistentes a múltiples antibióticos fueron sensibles in vitro a la daptomicina. Esta observación incluyó a S. aureus y a los enterococos con susceptibilidad reducida a linezolid y quinupristin-dalfopristin, así como a cepas de estreptococos resistentes a la clindamicina y a la eritromicina. Por otro lado, la droga resultó activa contra S. aureus resistente a la vancomicina o con sensibilidad intermedia para este fármaco.

Sin embargo, la daptomicina no ha resultado bactericida en modelos murinos in vivo para el tratamiento de la neumonía por Streptococcus pneumoniae, pese a su gran actividad in vitro. Los investigadores sostienen que esta diferencia es atribuible a la acción inhibitoria del surfactante pulmonar, por lo cual la droga no parece ser una alternativa para el tratamiento de las infecciones respiratorias.

Las investigaciones en torno a la acción sobre las bacterias anaerobias grampositivas han resultado más difíciles, si bien algunos trabajos sugieren que la droga puede ser eficaz in vitro para distintas especies, entre las que se incluyen los clostridios.

Por otro lado, en cuanto a su actividad bactericida, la daptomicina ha resultado eficaz para disminuir las poblaciones de colonias de S. aureus en forma dependiente de la dosis, tanto en modelos estáticos como en aquellos dinámicos, aun ante concentraciones de calcio inferiores a las fisiológicas. En estudios in vitro de simulación de concentraciones séricas de 60 mg/l, correspondientes al pico de dosis, el fármaco resultó mortal para el 99.9% de los microorganismos dentro de las 3 primeras horas. En relación con los estudios in vivo, la administración de daptomicina en ratas resultó al menos tan eficaz como la de vancomicina en el tratamiento de la endocarditis infecciosa por S. aureus. Además, el efecto posantibiótico parece ser superior al de la penicilina, la gentamicina y la vancomicina.

Cuando se evaluó la resistencia a la daptomicina, los autores refieren que se encuentra entre el 0.04% y 0.7% de las cepas de S. aureus aisladas en los EE.UU. en 2002. Además, afirman que el mecanismo parece relacionarse con la ausencia de ciertas proteínas de la membrana, pero no se han identificado elementos transmisibles que permitan propagar esta resistencia.

En cuanto a la toxicidad, en estudios realizados en animales se ha descrito la elevación de las enzimas musculares, en particular la creatinquinasa. Este efecto adverso se vio minimizado cuando se emplearon dosis menores, si bien se recomienda el dosaje de esta enzima en forma periódica en los pacientes en tratamiento. La neuropatía periférica también se ha asociado con el uso de altas dosis de daptomicina, pero su incidencia parece ser muy baja cuando se emplea la posología recomendada.

Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de la daptomicina es linear y dependiente de la dosis, en un rango de 0.5 mg/kg a 12 mg/kg, cuando se la administra por única vez o en dosis diarias repetidas. Para la administración de 4 mg/kg o de 6 mg/kg se obtiene una concentración plasmática máxima en estado de equilibrio de 57.8 mg/l y 93.9 mg/l, respectivamente. El volumen de distribución del fármaco es independiente de la dosis y se aproxima a 0.1 l/kg, lo cual sugiere una dispersión de la droga en el plasma y el líquido intersticial, con preferencia por los tejidos más irrigados. La daptomicina se une a proteínas plasmáticas en forma reversible, con una fracción libre de aproximadamente el 8%, y no atraviesa las membranas celulares en los adultos sanos.

Este antibiótico y sus metabolitos inactivos se eliminan través de la excreción renal. La droga no es metabolizada en el sistema microsomal hepático y no parece inducir ni inhibir las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450. La vida media de eliminación no varía con la dosis y se estima en unas 17 horas. En consecuencia, la insuficiencia renal determina modificaciones en la farmacocinética que, en cambio, no se altera con la edad, el sexo, la insuficiencia hepática, la obesidad mórbida o el tipo de infección a tratar.

En relación con las interacciones, no se ha demostrado que se produzcan con la administración conjunta de tobramicina, aztreonam, warfarina, gentamicina y probenecid. Sin embargo, no se conoce si los niveles plasmáticos de daptomicina pueden incrementarse con otras drogas que reduzcan la filtración renal, o si la utilización simultánea de estatinas puede aumentar la toxicidad muscular.

Eficacia clínica

La eficacia de la daptomicina fue estudiada en 2 ensayos de fase III con diseño aleatorizado. Se incluyeron pacientes con heridas infectadas, grandes abscesos y úlceras diabéticas o de otra causa en miembros inferiores con signos de sobreinfección. El objetivo principal del análisis de eficacia fue demostrar que la daptomicina no era inferior que el tratamiento habitual en términos de curación dentro de los 7 a 20 días de la administración de la última dosis. En los casos en los que se obtuvo rescate de microorganismos, la tasa de curación de los pacientes tratados con daptomicina fue de 73% a 100%, mientras que para aquellos que utilizaron un esquema terapéutico convencional varió entre el 69% y 91%. Asimismo, la duración del tratamiento fue significativamente más corto en los sujetos que recibieron daptomicina (p < 0.0001).

Con el mismo objetivo se llevó a cabo un estudio aleatorizado multicéntrico en los EE.UU. y Europa, en el que se demostró que la daptomicina no fue inferior que el esquema terapéutico habitual para el tratamiento de la bacteriemia con endocarditis por S. aureus o sin ella, tanto en el análisis por intención de tratar como en el efectuado por protocolo. Las tasas de supervivencia fueron similares en ambos grupos.

Según los autores, la evaluación de este antibiótico, después de iniciada su comercialización, permitió observar altas tasas de respuesta terapéutica tanto en el tratamiento de la bacteriemia por S. aureus como en el de las infecciones de partes blandas.

Tolerancia clínica y dosis

En general, la daptomicina fue bien tolerada en los ensayos clínicos y la mayor parte de los efectos adversos fueron descritos como leves a moderados; el porcentaje de pacientes que debió abandonar el tratamiento a raíz de los efectos indeseables fue similar al de aquellos tratados con drogas habituales. Los más frecuentes fueron náuseas, vómitos, diarrea, cefalea e insomnio, aunque los más importantes han sido la toxicidad muscular y la neuropatía periférica, mencionados con anterioridad. Además, algunas publicaciones recientes describieron casos de neumonía eosinofílica asociados con la daptomicina.

La dosis recomendada para el tratamiento de las infecciones por gérmenes grampositivos es de 4 mg/kg para el compromiso de la piel y partes blandas y de 6 mg/kg para la bacteriemia con endocarditis o sin ella, durante 7 a 14 días en el primer caso y 2 a 6 semanas en el segundo.

Conclusiones

La daptomicina es un lipopéptido cíclico con espectro contra microorganismos grampositivos, incluido S. aureus resistente a la meticilina. Cuando se la administra una vez al día, por vía intravenosa, no resulta inferior a la vancomicina o a las penicilinas semisintéticas en términos de eficacia clínica y microbiológica. Además, presenta bajo nivel potencial de interacciones con otros fármacos. Por lo tanto, los autores afirman que la daptomicina parece constituir una opción útil para el tratamiento de los pacientes con infecciones de partes blandas o con bacteriemia por S. aureus, así como una alternativa a considerar en el tratamiento empírico de aquellos con infecciones graves por gérmenes grampositivos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología