Revisión: Receptores y Transportadores de Serotonina, su Papel en la Motilidad Gastrointestinal Normal y Anormal

• AUTOR : Gershon M
• TITULO ORIGINAL : Review Article: Serotonin Receptors and Transporters-Roles in Normal and Abnormal Gastrointestinal Motility
• CITA : Alimentary Pharmacology & Therapeutics 20(Supl. 7):3-14, 2004
• MICRO : La 5-hidroxitriptamina es el principal neurotransmisor en el sistema nervioso entérico y las fallas en su recaptación podrían explicar las alteraciones del síndrome del colon irritable.

La función del intestino grueso podría ser controlada por la inervación intrínseca intestinal en forma independiente de los estímulos del sistema nervioso central

El intestino posee un sistema nervioso intrínseco que le permite controlar sus funciones como también la de órganos vecinos, por ejemplo, el páncreas. El reflejo peristáltico, se refiere a la habilidad que posee el intestino grueso para detectar aumentos de la presión intraluminal y responder con una onda propulsiva de contracción oral y relajación anal. En 1921 algunos autores clasificaron al sistema nervioso entérico (SNE) como una división del sistema nervioso autónomo y otras dos divisiones fueron definidas, de acuerdo con sus conexiones con el sistema nervioso central (SNC), las torácicas y lumbares para el simpático y craneanas y sacras para el parasimpático. Estos autores pensaban que las neuronas del SNE no estaban inervadas directamente por el SNC, por este motivo consideraban que este sistema era una división aparte. Debido a su independencia reconocida, actualmente el hecho que el SNE es único no sorprende a nadie, tanto por su organización compleja como por su semejanza con el cerebro.

El SNE es semejante al SNC

Las características en la organización del SNE son múltiples. Es semejante al SNC pero difiere del resto del sistema nervioso periférico (SNP) debido a la falta de colágeno interno y a que el soporte deriva de la glia entérica y no de las células de Schwann. El SNE es muy extenso y la cantidad de células que posee es similar a la de la médula espinal, además la diversidad fenotípica de las neuronas entéricas excede a la de cualquier otra región del SNP. De hecho, todos los neurotransmisores del SNC han sido hallados en el SNE. En los últimos años se han realizado esfuerzos para desentrañar la red de microcircuitos que intervienen en el funcionamiento independiente de este órgano.

El control neuronal de las condiciones luminales es un fenómeno transepitelial

Para responder a los cambios en la presión intraluminal, en el pH u otros estímulos, el SNE requiere un sistema de sensores que controlen las condiciones presentes en la luz del intestino grueso. A pesar de esto, las fibras nerviosas no penetran en el epitelio o en su membrana basal, por lo que no existen terminaciones nerviosas a este nivel. Por lo tanto la detección de señales es un fenómeno transepitelial a través de las células enteroendocrinas que actúan como transductores. Una las que ha sido bien caracterizada es la célula enterocromafín (CEC). Esta célula almacena grandes cantidades de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) y alrededor del 95% de esta sustancia se localiza en el intestino. De este porcentaje el 90% se distribuye en las CEC, que se encuentran dispersas en el epitelio desde el estómago hasta el colon y el resto se almacena en el SNE donde se utiliza como neurotransmisor de las interneuronas mientéricas descendentes. La 5-HT es secretada en forma primaria dentro de la lámina propia donde adquiere acceso a los procesos nerviosos del tejido conectivo. El hecho de que el epitelio intestinal se renueve constantemente podría explicar la gran cantidad de serotonina secretada por las CEC. Durante esta renovación los nervios no pueden formar una unión morfológicamente reconocible con las CEC y se encuentran separados de éstas por distancias largas y variables. Por lo tanto, la secreción se traduce en la liberación masiva del transmisor, que carece de superficie de contacto. La especificidad en la respuesta a las señales paracrinas a través de la 5-HT depende de que el transmisor pueda alcanzar al receptor. En último lugar la eficacia de este sistema de señalización requiere de un mecanismo que sea capaz de inactivar o terminar con la acción de esta sustancia.

Los enterocitos inactivan a la 5-HT liberada en la mucosa a través de la captación mediada por el transportador de serotonina

Las respuestas a la 5-HT finalizan con su recaptación. La captación de la 5-HT en las células es necesaria ya que no existen enzimas extracelulares para degradar a este transmisor y la difusión pasiva es demasiado lenta para evitar su acumulación en contacto con el receptor. Esta acumulación excesiva potencia las acciones de la 5-HT y conduce a la desensibilización de sus receptores. En el sistema nervioso las neuronas serotoninérgicas expresan el transportador de recaptación de serotonina (TRS) en su membrana plasmática, involucrado en la recaptación. Sin embargo, no existen nervios serotoninérgicos en la mucosa entérica. Este misterio quedó resuelto cuando se demostró que las células epiteliales mucosas de los ratones, ratas, cobayos y seres humanos expresan el TRS encargado de mediar la captación de la 5-HT en las fibras nerviosas, ya que estas últimas son capaces de catabolizar esta sustancia a través de la desaminación oxidativa y de la glucuronización. En resumen, el componente que transmite las señales de la 5-HT en la transducción de la mucosa consta de CEC que liberan 5-HT como primer mensajero, los nervios sensitivos de la lámina propia responden a esta sustancia debido a que expresan los receptores de 5-HT en su superficie y los enterocitos a su vez expresan al TRS que es el encargado de remover a este transmisor con el objetivo de terminar su acción.

Las neuronas aferentes primarias intrínsecas de la submucosa y los plexos mientéricos permiten que el intestino intervenga en la actividad refleja

Para lograr responder a los estímulos luminales y regular su propia función ante la ausencia de estímulos del SNC, el intestino posee neuronas intrínsecas aferentes primarias (NIAP) que ejercen un papel semejante al de las raíces dorsales o al de las células ubicadas en los ganglios de los nervios craneanos en el resto del organismo. Las raíces dorsales y las células de los ganglios de los nervios craneanos transportan la información aferente hacia el SNC. Las NIAP son neuronas análogas que conducen la información hacia las interneuronas y neuronas motoras en el SNE. Las NIAP de la submucosa intervienen en la transmisión de los reflejos peristálticos y secretores a través de la mucosa, en cambio las NIAP mientéricas participan en otros tipos de reflejos gastrointestinales. Estas neuronas son colinérgicas, las que se ubican en el plexo submucoso segregan el péptido genéticamente relacionado con la calcitonina (PGRC) junto con la acetilcolina. La acetilcolina es responsable de la neurotransmisión excitatoria rápida y el PGRC es un cotransmisor que interviene en la neurotransmisión excitatoria lenta. Las respuestas en las que participa el PGRC aumentan la irritabilidad del intestino grueso y, cuando éste es bloqueado, la conducción de la excitación a través de su circunferencia es inhibida.

La actividad del receptor 5-HT1p inicia los reflejos peristálticos y secretorios

La actividad del receptor que activa a las NIAP de la submucosa que luego inician los reflejos peristálticos y secretorios se denomina 5-HT1p. Las respuestas mediadas por 5-HT1p son resistentes al bloqueo de los antagonistas convencionales de la 5-HT. Uno de estos antagonistas es el N-acetil-5-hidroxitriptofil-5-hidroxitriptofano amida (5-HTP-DP) que antagoniza los reflejos peristálticos y secretorios y evita la activación de las NIAP submucosas luego de la estimulación mucosa. Estas observaciones son interesantes debido a que demuestran el papel i

mportante que desempeñan los receptores 5-HT1p en la estimulación de las NIAP submucosas por la 5-HT liberada por las CEC; sin embargo, sugieren que los antagonistas 5-HT1p podrían inducir íleo paralítico, lo que podría significar una respuesta desfavorable a una droga que se indica para modificar la motilidad. De manera similar, podría esperarse que los agonistas 5-HT1p produzcan diarrea intratable debido a la estimulación persistente de los reflejos peristálticos. Por este motivo la unión entre las CEC y las NIAP submucosas no aparenta ser el mejor sitio blanco para la acción de las drogas que aumentan o disminuyen la motilidad intestinal.

Los receptores 5-HT4 son presinápticos, mejoran la liberación de transmisores y fortalecen la neurotransmisión en las vías procinéticas

En las respuestas a la 5-HT de las terminaciones distales de las NIAP intervienen los receptores 5-HT4. Estos también promueven la liberación de los transmisores de las neuronas mientéricas en las sinapsis intraganglionares y la liberación de acetilcolina en motoneuronas comunes finales que activan al músculo liso. De nuevo, la efectividad de la estimulación nerviosa o del músculo liso intestinal se amplifica a través de los receptores 5-HT4.

La localización en la membrana plasmática de estos receptores en el intestino grueso queda restringida a los sitios presinápticos donde su acción ha sido demostrada. Se espera que las drogas que actúan como agonistas 5-HT4 promuevan la transmisión de las vías procinéticas debido a que mejoran la liberación de los neurotransmisores, por lo que en contraste con una droga que actúa sobre los sitios 5-HT1p, éstas podrían depender de los estímulos que desencadenan los reflejos peristálticos y secretores. Por lo que no se espera que estas drogas induzcan motilidad persistente o exagerada a través de la activación permanente de los reflejos en sus orígenes. Por este motivo, estos agonistas aparentan ser agentes procinéticos más atractivos y más seguros; por ejemplo el tegaserod que es un agonista parcial de estos receptores.

La ubicación de los receptores 5-HT4 y sus acciones (mejorar la liberación de acetilcolina y del PGRC en las vías procinéticas) definen los usos y las limitaciones del tegaserod. Si la motilidad del intestino es deficiente, como en el caso del síndrome del colon irritable (SCI) que cursa con constipación, en la constipación crónica o en la dispepsia funcional, el tegaserod podría aportar beneficios, pero no sería efectivo en los casos de degeneración nerviosa, seudoobstrucción intestinal crónica o gastroparesia diabética. Lo mismo ocurre en los casos de degeneración de las vías procinéticas en los que esta droga no puede regenerar o encontrar el medio para evitar la pérdida de microcircuitos entéricos. Además, el fortalecimiento de la transmisión en las vías procinéticas podría ser contraproducente cuando la motilidad es excesiva como en el caso del SCI que se asocia con diarrea.

Los receptores 5-HT3 intervienen en la transmisión de señales desde el intestino hasta el SNC

La hipersensibilidad visceral es un componente importante del SCI y uno de los más perturbadores. Alrededor del 90% de las fibras vagales son sensitivas y conducen la información desde el intestino hacia el cerebro. No toda la información que llega al cerebro se percibe en forma consciente. El SNC al igual que el SNE recibe información acerca de las condiciones presentes en la luz del intestino grueso. Los mecanismos involucrados en la detección de estas señales parecen ser semejantes a los del SNE, excepto que en estos casos los nervios encargados de conducir las señales son las fibras nerviosas extrínsecas que residen en los nervios craneanos o en los ganglios de las raíces dorsales. No obstante, existe una gran diferencia entre los receptores que utiliza la 5-HT para activar a las fibras nerviosas extrínsecas y a las NIAP submucosas. Los receptores 5-HT3 activan a las fibras nerviosas extrínsecas sensitivas. Por este motivo los antagonistas de estos receptores son muy efectivos para frenar los efectos adversos de la hipersensibilidad visceral; también para tratar las náuseas y los vómitos de la quimioterapia. El ondansetrón y el granisetrón se utilizan para contrarrestar las náuseas y los vómitos durante la quimioterapia y el alosetrón ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del SCI. La posición central del receptor 5-HT3 en la transmisión de señales nocivas hacia el SNC significa que los agonistas 5-HT4 (tegaserod) podrían ser empleados sin el temor de provocar la activación de los nervios sensitivos o inducir la aparición de sensaciones indeseables.

La motilidad puede enlentecerse a través del bloqueo de los receptores 5-HT3 dentro del SNE

Las neuronas mientéricas también expresan al receptor 5-HT3 donde se encargan de la neurotransmisión excitatoria rápida en las sinapsis de las interneuronas serotoninérgicas. A su vez son responsables de la activación de las terminaciones mucosas de las NIAP mientéricas por la 5-HT. Por lo cual los antagonistas de estos receptores a su vez podrían enlentecer la motilidad intestinal al interferir en la neurotransmisión serotoninérgica dentro del SNE y bloquear el inicio de los reflejos. Sin embargo, a pesar de este bloqueo persisten los reflejos secretor y peristáltico debido a que éstos se desencadenan por las NIAP submucosas que se encuentran activadas por la 5-HT a través de otros receptores. Estos antagonistas pueden provocar constipación, por lo que su uso se debe reservar para los casos de SCI que cursa con diarrea.

La motilidad colónica es anormalmente lenta en ratones transgénicos que no poseen receptores 5-HT4

La motilidad colónica es anormalmente lenta en ratones transgénicos que no poseen receptores 5-HT4. Su ausencia es más notoria en condiciones que obligan a que el intestino ejerza su función, ya que en estos casos el receptor 5-HT4 podría ser necesario para mantener la motilidad adecuada, aunque las observaciones recientes sugieren que son igualmente importantes en condiciones de reposo. Además en estos animales la pared intestinal parece ser más delgada y la diferencia se debe al menor grosor de la capa muscular externa. A su vez, estos ratones presentan menor cantidad de neuronas mientéricas y submucosas en el colon que es más importante en los más viejos, lo que sugiere que la falta de estimulación mediada por estos receptores podría conducir a la atrofia de las neuronas colónicas y del músculo liso vascular. Por lo tanto, los pacientes con SCI que se asocia con constipación podrían beneficiarse con el tratamiento temprano con tegaserod.

La expresión del TRS en la mucosa se encuentra disminuida en el SCI

Investigaciones recientes han demostrado que en los pacientes con SCI existe un defecto molecular a nivel del intestino. La expresión del TRS se encuentra disminuida en los sujetos que presentan SCI, que cursa con diarrea y constipación, como también otros mecanismos involucrados en la transmisión serotoninérgica. Los efectos que resultan de esta disminución son similares a las alteraciones en la función gastrointestinal que se observan en la colitis ulcerosa o en el SCI en el que predomina la diarrea o la constipación. El aumento en la disponibilidad de la 5-HT libre debido a las fallas en su inactivación prolonga el tiempo de contacto de esta sustancia con sus receptores y produce el reclutamiento de un mayor número de células ante un estímulo. Si se potencia el efecto mediado por los receptores 5-HT3 aumentan los síntomas indeseables debido a la activación de estos receptores en los nervios sensitivos extrínsecos. Si se incrementan los efectos de los receptores 5-HT1p y 5-HT4 aumenta la secreción y la tendencia a presentar diarrea. La ocupación continua de estos receptores conduce a su desensibilización y se asemeja a las acciones de los antagonistas de los receptores 5-HT1p y 5-HT4 con la aparición de constipación. En ratones transgénicos la deleción selectiva del TRS produce un estado que alterna entre la diarrea y la constipación, aunque la duración de la primera es mayor y los episodios de constipación son transitorios. Esto se puede explicar debido a que se potencian los efectos de la 5-HT a raíz de que algún estímulo (no identificado hasta el momento) aumenta su liberación. Los animales que carecen del TRS no pueden enfrentar este desafío y se produce la desensibilización de los receptores. De hecho, los receptores 5-HT3 experimentan un cambio molecular que hace que sean menos sensibles a la 5-HT y más propensos a la desensibilización.

 

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología