Revisión sobre Aspectos Relevantes de la Terapia Antirretroviral

• AUTOR : Deeks S
• TITULO ORIGINAL : Antiretroviral Treatment of HIV Infected Adults
• CITA : BMJ 332(7556):1489-1493, Jun 2006
• MICRO : El objetivo de la terapia antirretroviral consiste en alcanzar niveles plasmáticos indetectables de ARN VIH. El esquema de primera línea debe incluir 2 inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa sumados a un inhibidor no nucleosídico o a un inhibidor de la proteasa.

Introducción

La supresión sostenida de la replicación del VIH mediante la combinación de 3 drogas antirretrovirales (ARV) impide que el virus genere mutaciones de resistencia a fármacos. Una vez alcanzado este nivel de supresión viral, el tratamiento debería funcionar en forma indefinida y el riesgo a largo plazo de morbilidad y mortalidad asociadas al virus sería insignificante. Hasta la fecha, la experiencia sugiere que es posible lograr la supresión de la replicación del VIH de por vida.

La siguiente es una revisión sobre el tratamiento actual de la infección por VIH, basada en datos de PubMed y guías de tratamiento nacionales e internacionales recientes sobre estudios de terapia ARV y sus complicaciones, lipodistrofia y reconstitución inmunitaria.

Objetivos del tratamiento

La rápida mutación del VIH parece derivar de al menos 3 propiedades: muy alta velocidad de replicación viral (producción de al menos 1010 viriones/d), elevada tasa de mutaciones (una mutación por cada nuevo virión) y capacidad de varias proteínas del VIH de funcionar a pesar de múltiples cambios de aminoácidos.

Desde el punto de vista teórico, la única manera de asegurar efectividad de la terapia a largo plazo es la supresión sostenida de la replicación por debajo del umbral necesario para la evolución sistémica del VIH. Este umbral es cercano al nivel de cuantificación de ARN VIH con la mayoría de las pruebas de determinación de la carga viral (50 a 200 copias de ARN/ml).

El objetivo de la terapia ARV consiste en alcanzar y mantener niveles plasmáticos indetectables de ARN VIH durante el mayor tiempo posible.

Inicio de la terapia

El interrogante principal respecto de un paciente que no recibió tratamiento previo es cuándo iniciar la terapia ARV. Varios estudios observacionales prospectivos demostraron que el mejor predictor de morbilidad y mortalidad en pacientes que inician tratamiento es el recuento de células T CD4 + (más que el nivel plasmático de ARN VIH); también manifestaron que retrasar el inicio de la terapia hasta que el recuento de linfocitos T CD4 + sea inferior a 200 x 106/l se asocia con incremento del riesgo de progresión a SIDA o mortalidad.

Aún no se ha establecido el beneficio clínico de iniciar tratamiento con recuentos de CD4 mayores. La infección por VIH no tratada se asocia con efectos deletéreos a largo plazo como aumento del riesgo de linfomas o tuberculosis, pérdida progresiva de la función inmunológica -probablemente irreversible-, -, incremento de la diversidad de las cuasiespecies de VIH -asociado con aparición de mutaciones de resistencia a drogas-, -, aumento del riesgo de desarrollo de virus potencialmente más virulentos y deterioro neurológico progresivo. A pesar de todo esto, las guías actuales no recomiendan la intervención temprana; en parte, esto se debe a que la toxicidad asociada con las drogas ARV podría ser mayor que los riesgos de replicación del VIH. La terapia ARV puede asociarse con efectos tóxicos a corto y largo plazo, que incluyen redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) y que pueden afectar en forma negativa la calidad de vida, debido al requerimiento de una adhesión estricta al tratamiento.

Respecto de los pacientes con recuentos de células T CD4 + > 200 x 106/l, la mayoría de las guías sólo sugieren considerar el tratamiento, debido a la falta de claridad sobre los riesgos y beneficios de iniciarlo. Es probable que las próximas guías recomienden el inicio más temprano, dada la creciente seguridad y tolerabilidad de los esquemas terapéuticos.

Por otra parte, comenzar el tratamiento en pacientes que no se encuentren completamente comprometidos a hacerlo puede conducir a mala adherencia adhesión y fracaso virológico. La aparición de resistencia es probable en sujetos que no adhieren a la terapia; por lo tanto, en este grupo suele ser mejor retrasar el inicio hasta que el acceso y la adherencia adhesión a la terapia puedan garantizarse. En pacientes que ya han iniciado tratamiento y no tengan buena adhesión debe tomarse en cuenta que, al interrumpir la terapia para prevenir la aparición de resistencia, puede producirse un rápido deterioro inmunológico.

Drogas iniciales

Los estudios clínicos aleatorizados recomiendan que un esquema de primera línea debe incluir 2 inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI [nucleoside reverse transcriptase inhibitor]) sumados a una tercera droga que puede ser un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa (NNRTI [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor]) o un inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con ritonavir. Los NRTI incluyen zidovudina (AZT), didanosina, lamivudina (3TC), estavudina, abacavir, tenofovir y emtricitabina; los NNRTI comprenden efavirenz, delavirdina y nevirapina y los IP abarcan atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir. Existe además un fármaco que es un inhibidor de la fusión del VIH a la célula blanco, denominado enfuvirtide (T20).

En general, las 3 opciones recomendadas de combinación de NRTI (disponibles en píldoras con dosis fijas combinadas) son tenofovir + emtricitabina (una vez por día), abacavir + 3TC (una vez por día) o AZT + 3TC (2 veces por día).

El efavirenz debe emplearse con precaución en mujeres en edad fértil, debido a los potenciales defectos del tubo neural en el feto; también en pacientes con enfermedades psiquiátricas o abuso de sustancias, por los efectos colaterales sobre el sistema nervioso. Una alternativa a efavirenz es la nevirapina, que no debe utilizarse en mujeres con recuentos de linfocitos T CD4 + > 250 x 106/l o en hombres con CD4 > 400 x 106/l debido al incremento del riesgo de hepatotoxicidad grave.

La mayoría de los IP presentan rápida metabolización por el sistema enzimático citocromo P450. El ritonavir es un potente inhibidor del citocromo P450 CYP3A, por lo que suele coadministrarse con otros IP para aumentar su vida media plasmática. Esto reduce la frecuencia de administración y mejora la eficacia a largo plazo. La opción de preferencia es la combinación de ritonavir más lopinavir. En la práctica clínica suele indicarse ritonavir +más atazanavir debido a la administración una vez por día, sumada a la buena tolerabilidad y efectividad.

Respecto del empleo de drogas ARV en mujeres embarazadas y en otras poblaciones, existen diferentes guías disponibles en Internet.

Una de las consecuencias del amplio acceso a los fármacos ARV es el aumento de la incidencia de transmisión de mutaciones de resistencia a drogas. En la mayoría de las regiones en donde el tratamiento es muy accesible, aproximadamente el 10% de los pacientes con infección reciente presentan cepas virales al menos parcialmente resistentes a una o más drogas de este tipo. En estos casos se recomienda realizar pruebas genotípicas, dado que la resistencia a una droga puede conducir al fracaso del esquema terapéutico.

Cambio de terapia

Las razones principales de la modificación del tratamiento son 3: toxicidad por drogas, disponibilidad de nuevos agentes con mejor tolerabilidad, seguridad o eficacia y falla virológica. Debe tenerse en cuenta que, aun en pacientes con niveles no detectables de ARN VIH, es probable que cualquier virus preexistente resistente a drogas persista en reservorios celulares o tisulares en forma indefinida, por lo que los nuevos esquemas terapéuticos deben ser efectivos contra los mismos.

Interrupción del tratamiento

El abandono de la terapia es frecuente y suele deberse a intolerancia a drogas, deseo de no tomar fármacos diariamente, sensación de futilidad -en especial, en aquellos con falla virológica-, toxicidad por drogas o falta de acceso a las mismas.

Una estrategia habitual consiste en interrumpir el tratamiento una vez superado cierto nivel de CD4 (350 x 106/l) y volver a la terapia cuando éste sea inferior a determinado umbral (250 x 106/l). No obstante, los resultados de varios estudios y la mayor comprensión de la patogenia de la infección por el VIH indican que el riesgo de interrumpir la terapia ARV supera al de continuar con la misma.

Manejo de la toxicidad por drogas y otros eventos adversos

Un 5% de los pacientes tratados con abacavir presentan reacciones de hipersensibilidad -fiebre, dolor abdominal, diarrea y erupción- durante las primeras 6 semanas de tratamiento o meses después. La reexposición a este agente puede producir una reacción mortal con hipotensión e insuficiencia respiratoria.

La acidosis láctica asociada con NRTI es más frecuente en mujeres y pacientes obesos, en relación con estavudina.

El tenofovir reduce el filtrado glomerular, por lo que los sujetos con insuficiencia renal deberían evitar su uso.

La erupción cutánea aparecida en las primeras semanas de empleo de nevirapina puede ser grave y mortal. Esta droga también puede producir hepatotoxicidad grave, con mayor frecuencia en pacientes con recuentos de CD4 más elevados.

La lipodistrofia asociada a VIH se caracteriza por acumulación central de grasa, lipoatrofia o ambas, hiperlipidemia, resistencia a la insulina o diabetes mellitus, y se encuentra relacionada con mayor frecuencia al uso de IP. En ausencia de tratamiento, la infección por VIH se asocia con pérdida progresiva de la grasa subcutánea periférica y central. Con el empleo de drogas puede producirse lipoatrofia progresiva en la cara y los miembros. La estavudina y el AZT se asocian con mayor riesgo de este trastorno, que puede tratarse con la modificación de estos agentes por otro NRTI o mediante cirugía.

La terapia ARV puede relacionarse con aumento de la circunferencia abdominal (principalmente por incremento de la grasa visceral) o de las mamas (ginecomastia) y con giba de búfalo.

El síndrome de reconstitución inmunitaria en pacientes que inician tratamiento ARV –caracterizado por un empeoramiento paradójico- – es más frecuente en aquellos con bajos recuentos de CD4 (< 50 x 106/l) al inicio del tratamiento ARV o que tienen una respuesta virológica potente a la terapia con marcada reducción de los niveles de la carga viral. Soólo en casos graves, el tratamiento puede interrumpirse e iniciar antiinflamatorios no esteroides.

Interacciones farmacológicas

Ritonavir reduce el metabolismo de varios fármacos: estatinas, benzodiazcepinas y drogas para tratar la disfunción eréctil. Las interacciones entre IP e inmunosupresores, antiarrítmicos y derivados del ergot pueden ser mortales.

Los inhibidores de la bomba de protones reducen los niveles de atazanavir. La rifampicina induce la isoenzima P-450 CYP3A, por lo que aumenta el metabolismo de NNRTI y algunos IP, que conduce a exposición subóptima a ARV y, por consiguiente, a falla virológica y emergencia de resistencia a drogas.

Especialidad: Bibliografía - Infectología