Revisión sobre Drogas que Afectan la Estructura y Función de los Riñones del Feto y Neonato

• AUTOR : Boubred F, Vendemmia M, Garcia-Meric P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Maternally Administered Drugs on the Fetal and Neonatal Kidney
• CITA : Drug Safety 29(5):397-419, 2006
• MICRO : Las principales drogas que afectan el desarrollo y la función de los riñones perinatales son los antiinflamatorios no esteroides, los inhibidores de la enzima convertidora y los bloqueantes del receptor de angiotensina.

Introducción

En las últimas décadas ha aumentado el número de mujeres en edad fértil o embarazadas que reciben fármacos. Las drogas pueden ser prescriptas para tratar complicaciones del embarazo o enfermedades maternas preexistentes. Estos fármacos atraviesan la barrera placentaria y pueden afectar el desarrollo y funcionamiento de los riñones fetales, con riesgo de insuficiencia renal (IR) y de muerte perinatal. Por ejemplo, la exposición in utero a antiinflamatorios no esteroides (AINE) o a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) puede provocar disfunción renal fetal y neonatal.

Estructura y desarrollo del riñón

El desarrollo del riñón definitivo, el metanefros, sucede luego de la involución del pronefros y mesonefros, durante la quinta semana de gestación. La interacción entre las células epiteliales del brote uretral y el mesénquima metanéfrico indiferenciado es esencial para la diferenciación del mesénquima y la inducción de la división del brote uretral. La nefrogénesis suele completarse en la semana 36 de gestación. Aproximadamente el 60% de los nefrones se desarrollan durante el tercer trimestre y esto continúa ex utero en infantes pretérmino.

Durante la vida intrauterina, la placenta mantiene la homeostasis fetal. La formación de orina -el principal constituyente del líquido amniótico durante el tercer trimestre- comienza a las 12 semanas de gestación. En el feto, el flujo sanguíneo renal es relativamente bajo debido a la elevada resistencia vascular renal. La angiotensina II aumenta el tono de las arteriolas glomerulares eferentes, efecto contrabalanceado por prostaglandinas (PG) vasodilatadoras de las arteriolas aferentes. La angiotensina II y las PG, además de contribuir al mantenimiento del filtrado glomerular (FG) y al control de la distribución del flujo sanguíneo intrarrenal, intervienen en la promoción y el control de la nefrogénesis, junto con factores transcripcionales, de crecimiento, oncogenes y la matriz extracelular.

Diversos factores pueden modular la nefrogénesis, como la desnutrición o hiperglucemia materna, el retardo del crecimiento intrauterino (RCIU), el déficit de vitamina A y la exposición del feto a las drogas.

AINE

Las PG cumplen una función clave en el parto pretérmino. Desde la década de 1970 se han empleado los AINE como agentes tocolíticos (la indometacina retrasa el parto entre 48 horas y 10 días); sin embargo, se limitó el empleo de indometacina por efectos adversos fetales graves (cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar, enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular e IR) y aumento del riesgo de muerte perinatal.

Los efectos renales de la exposición in utero a AINE varían desde oligohidramnios transitorios (por reducción de la producción fetal de orina) hasta IR letal en el recién nacido. Esta ha sido la base del empleo de AINE para el tratamiento del polihidramnios.

Estos fármacos reducen el FG -como consecuencia de la disminución del flujo sanguíneo renal- y aumentan la osmolalidad urinaria. El riesgo de IR neonatal parece aumentar con el uso prolongado de indometacina, el corto tiempo entre el tratamiento y el parto, el distrés fetal preexistente y el bajo peso al nacer. Además, los estudios histológicos mostraron alteraciones de los riñones por la exposición antenatal a indometacina, como glomérulos y túbulos anormales, lesión isquémica y fibrosis en el área medular, necrosis cortical, microquistes y falta de diferenciación entre túbulos proximales y distales. Estas alteraciones se asocian con aumento de la expresión de renina en el aparato yuxtaglomerular y pueden deberse a la inhibición de la liberación de PG y el consiguiente defecto en la nefrogénesis.

Las ciclooxigenasas (COX) son enzimas que intervienen en la conversión del ácido araquidónico en PG e incluyen COX-1, COX-2 y COX-3. Esta última parece estar involucrada en los efectos analgésicos y antiinflamatorios de ciertas drogas como el paracetamol y otros AINE. La COX-1 es la responsable de los efectos no deseados de los AINE no selectivos (hemorragia gastrointestinal). Por su parte, enfermedades inflamatorias u otras como cáncer pueden inducir la expresión de COX-2. Durante el embarazo, esta enzima interviene en el inicio del trabajo de parto; por ello, se ha propuesto el empleo de inhibidores selectivos de la COX-2 para prevenir el parto pretérmino. No obstante, se expresa en el riñón fetal y parece ser esencial para su desarrollo y función.

La aspirina (ácido acetil-salicílico) es un AINE no selectivo que inhibe en forma irreversible la COX-1 y la COX-2. Se emplea en dosis bajas en embarazadas con riesgo de preeclampsia y RCIU y, si bien no se ha observado deterioro de la función renal fetal o neonatal, en ratas produce alteraciones renales ultraestructurales.

Sulindac y nimesulida son inhibidores más selectivos de la COX-2 que la indometacina y parecen ser tan efectivos para prevenir el parto pretérmino como este último fármaco; sin embargo, pueden producirse efectos adversos en el feto en relación con la exposición a inhibidores selectivos de la COX-2, dado que atraviesan la placenta y modifican el desarrollo y la función de los riñones fetales, con alteración de la glomerulogénesis, reducción del desarrollo de la corteza renal, oligohidramnios e IR.

Debe evitarse el empleo de AINE durante el embarazo, en especial durante el tercer trimestre más allá de las 32 semanas de gestación, dado que incrementan la morbilidad y mortalidad perinatal. No obstante, los efectos adversos neonatales parecen ser mínimos, siempre y cuando la duración del tratamiento sea menor a 72 horas, las dosis sean reducidas y el parto no se produzca poco después de la terapia. No hay datos que apoyen la extensión del tratamiento tocolítico una vez lograda la tocólisis y los AINE no parecen conferir beneficios para prevenir la recurrencia del parto pretérmino.

Agentes tocolíticos

Los bloqueantes cálcicos, los agonistas beta adrenérgicos, los antagonistas de la ocitocina y el sulfato de magnesio son algunos de los agentes tocolíticos propuestos para prevenir el parto pretérmino. No se han comunicado efectos adversos sobre la función renal fetal o neonatal; no obstante, se han observado alteraciones de la función renal neonatal en lactantes pretérmino expuestos in utero a ritodrina, un agonista beta. Los tocolíticos que se eliminan por vía renal deben ser utilizados con precaución.

Antihipertensivos

La hipertensión arterial se observa en 5% a 10% de los embarazos y constituye la principal causa de morbilidad y mortalidad materna y perinatal. El 1% corresponde a hipertensión crónica previa al embarazo y, si bien existen varias drogas para su tratamiento, algunas alteran la estructura o función del riñón fetal.

Los IECA -que disminuyen la producción de angiotensina II y de aldosterona y el catabolismo de la bradiquinina- reducen la presión arterial por disminución de la resistencia vascular sistémica. Su empleo durante el embarazo se asocia con RCIU, hipotensión fetal y neonatal refractaria, oligohidramnios, IR, deformidad de las extremidades, hipoplasia pulmonar y muerte fetal. No obstante, la exposición electiva durante el primer trimestre no se asocia con incremento del riesgo de teratogenicidad. El riesgo de efectos adversos renales aumenta con la administración prolongada o cuando la exposición fetal sucede durante el segundo y tercer trimestre.

Los efectos de los IECA sobre el desarrollo renal incluyen la alteración de la tubulogénesis medular y la disgenesia tubular proximal. Durante el período fetal y neonatal, la angiotensina II es esencial para mantener la hemodinamia fetal y el FG; por lo tanto, su reducción reduce el FG, que conduce a oligohidramnios e IR neonatal, sumado a la deprivación de los efectos estimulantes del crecimiento de los componentes del sistema renina-angiotensina sobre el desarrollo tubular.

Los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II tipo 1 (BRA1), como losartán o candesartán, atraviesan la placenta y alteran la hemodinamia sistémica e intrarrenal y afectan el desarrollo renal en forma similar que los IECA. Los BRA1 y los IECA están contraindicados durante el embarazo; no obstante, la exposición inadvertida durante el primer trimestre no constituye una indicación potencial de interrupción de la gestación.

En los embarazos complicados con hipertensión suelen emplearse otros antihipertensivos como beta bloqueantes, metildopa, bloqueantes cálcicos, diuréticos o hidralazina.

Los diuréticos administrados en mujeres embarazadas no parecen producir efectos adversos significativos en los riñones del recién nacido.

Corticoides

Los glucocorticoides se emplean en mujeres embarazadas para acelerar la maduración pulmonar fetal en caso de parto pretérmino (dexametasona o betametasona) o como agentes inmunosupresores para afecciones reumatológicas o para la prevención del rechazo de injertos (prednisona, metilprednisolona).

La dexametasona o betametasona parecen asociarse con RCIU. La administración de ambas para la maduración pulmonar fetal se relacionaría con efectos positivos sobre el FG y la función tubular y parecen mejorar la hemodinamia de los recién nacidos.

Inmunosupresores

En una serie de 100 embarazos expuestos a tacrolimus, la incidencia de disfunción renal fue de 15%. La administración de clorambucilo durante el primer trimestre puede producir agenesia renal.

Antibióticos

Los aminoglucósidos tienen efectos nefrotóxicos en adultos y neonatos. Su nefrotoxicidad se relaciona con la acumulación de la droga en la corteza renal y con las dosis, la duración de la exposición y la clase de aminoglucósidos. En neonatos expuestos a gentamicina in utero se manifestaron alteraciones renales como hipoplasia renal con quistes e hidronefrosis bilateral.

La ampicilina y la amoxicilina afectan el desarrollo renal en relación con la dosis, con reducción del número final de nefronas. La administración prenatal de ceftriaxona a ratas embarazadas provoca inflamación del intersticio medular.

Tratamiento neonatal

Antes de nacer debe sospecharse IR en presencia de oligohidramnios. Deben evaluarse los parámetros de laboratorio dentro de los primeros 2 días de vida. La ecografía es útil para estudiar la morfología renal, la diferenciación corticomedular y la perfusión renal.

Se considera IR en neonatos con valores de creatinina > 1.5 mg/dl durante al menos 48 horas, junto con oliguria (< 1 ml/kg/h), edemas e hipertensión. No obstante, puede aparecer poliuria (> 3 ml/kg/h). El tratamiento conservador es suficiente en la mayoría de los casos y el objetivo consiste en mantener el balance hidroelectrolítico. Cuando éste es insuficiente pueden utilizarse diálisis peritoneal o hemofiltración.

Conclusión

Las principales drogas que afectan el desarrollo y la función de los riñones perinatales son los AINE, los IECA y los BRA1. No obstante, señalan los autores, estudios experimentales sugieren que la exposición prenatal a glucocorticoides, inmunosupresores, antineoplásicos, aminoglucósidos y drogas que interfieren con la liberación de PG y el sistema renina-angiotensina pueden conducir a IR crónica e hipertensión durante la adultez por alteración del desarrollo renal y reducción del número de nefronas.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Pediatría