Revisión sobre el Empleo de Metformina para la Prevención de la Evolución de Prediabetes a Diabetes Tipo 2

• TITULO : Revisión sobre el Empleo de Metformina para la Prevención de la Evolución de Prediabetes a Diabetes Tipo 2
• AUTOR : Hostalek U, Gwilt M, Hildemann S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Therapeutic Use of Metformin in Prediabetes and Diabetes Prevention
• CITA : Drugs 75(10): 1071-1094 2015
• MICRO : Una gran proporción de personas con prediabetes tienen la probabilidad de beneficiarse de la combinación de intervenciones sobre el estilo de vida y farmacoterapia para prevenir o retrasar el inicio de la diabetes tipo 2. Las pruebas actuales apoyan el papel de la metformina en la prevención de la diabetes junto con los consejos para alcanzar un estilo de vida más saludable.

Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) se asocia con altas tasas de morbilidad y mortalidad. Asimismo, las personas no diabéticas con niveles elevados de glucemia, denominadas prediabéticas, se encuentran en riesgo de progresar a DBT2. La prediabetes suele comprender la alteración de la glucemia en ayunas o la intolerancia a la glucosa.

La presente revisión se basa en estudios en los que se exploró el efecto de la modificación del estilo de vida y las intervenciones farmacológicas para prevenir o retrasar el inicio de la DBT2 clínica en sujetos con prediabetes; la metformina ha sido particularmente bien estudiada en este contexto. El objetivo de los autores fue resumir las pruebas que sustentan el empleo de metformina en pacientes con prediabetes.

Prediabetes

Los defectos del metabolismo de la glucosa que subyacen a la DBT2 comienzan varios años antes del diagnóstico. La resistencia a la insulina tiene lugar en forma temprana en la patogenia de la alteración de la glucemia. El aumento de la secreción de insulina inicialmente compensa la resistencia a la insulina, pero la pérdida progresiva de la masa y función de las células beta pancreáticas limita la capacidad de mantener la glucemia en valores normales. Las manifestaciones tempranas de la prediabetes pueden ser: intolerancia a la glucosa (IG), en la que el control de la glucemia posprandial está alterado pero la glucemia en ayunas (GA) es normal, o la alteración de la glucemia en ayunas (AGA), en la que se observa aumento crónico de la GA sin alteración del control glucémico posprandial, o ambas. Para el diagnóstico de IG se requiere la prueba de tolerancia oral a la glucosa. Los valores que indican prediabetes son: GA entre 100 y 125 mg/dl y glucemia posprandial a las 2 horas entre 140 y 199 mg/dl. Si bien los criterios diagnósticos de la Asociación Americana de Diabetes incluyen el diagnóstico de prediabetes en caso de niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre 5.7% y 6.4%, esta determinación no siempre se correlaciona con los niveles de glucemia. El impacto de su empleo como criterio diagnóstico para la prediabetes requiere más estudios.

La prevalencia de la DBT2 y la prediabetes ha aumentado rápidamente en años recientes. Además, aproximadamente 70% de los pacientes con AGA o IG evolucionarán a DBT2 en el futuro. Asimismo, las personas con AGA más IG se encuentran con riesgo incrementado de presentar diabetes, en comparación con los sujetos con sólo uno de estos cuadros.

Las elevaciones de la glucemia que persisten por períodos prolongados, aunque sean modestas, como las asociadas con AGA e IG, se asocian con lesión vascular. La alteración de la glucemia de la prediabetes también aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares adversos. Además, la prediabetes, como un estado de resistencia a la insulina, suele coexistir con otros factores de riesgo cardiovasculares asociados con el síndrome metabólico, como la hipertensión arterial y la dislipidemia.

Principios del tratamiento de la prediabetes

Las intervenciones sobre el estilo de vida constituyen el pilar de la atención de individuos con diabetes o prediabetes y comprenden alimentación adecuada y ejercicio físico moderado regular para lograr pérdida de peso en sujetos con sobrepeso y obesidad. Las intervenciones para promover la pérdida de peso (orlistat, cirugía bariátrica) o el tratamiento de la DBT2 (metformina, glitazonas, inhibidores de la alfa glucosidasa o insulina basal) también han demostrado retrasar o prevenir en forma efectiva la evolución de la prediabetes a diabetes.

Actualmente, la metformina es el único fármaco recomendado para la prevención o retraso de la DBT2 en sujetos en riesgo, debido a su efectividad demostrada en estudios bien diseñados, su buena tolerabilidad en general y su bajo costo.

Propiedades farmacológicas de la metformina

La metformina actúa principalmente al aumentar la acción de la insulina en el hígado para reducir la tasa de síntesis de glucosa, y también mejora la acción de la insulina en el músculo esquelético. Estas acciones reducen la glucemia en el contexto de hiperglucemia, con escaso potencial de inducir hipoglucemia. Además, la metformina incrementa los niveles del péptido tipo 1 similar al glucagón (GLP-1).

En el estudio UKPDS, la metformina fue el primer fármaco antidiabético en mejorar el pronóstico cardiovascular. Los mecanismos postulados para este beneficio comprenden disminución de los niveles de marcadores de disfunción endotelial, mejoría de la hemostasia, disminución de la inflamación vascular, del estrés oxidativo, entre otros.

Con respecto a la seguridad y tolerabilidad, los principales efectos colaterales de la metformina tienen lugar en el tracto gastrointestinal, principalmente diarrea. Esto puede minimizarse mediante el inicio con dosis bajas del fármaco y aumento progresivo. Además, las formulaciones de liberación prolongada mejoran la tolerabilidad gastrointestinal. Por otro lado, el riesgo de acidosis láctica es bajo si se prescribe correctamente. Las contraindicaciones para reducir dicho riesgo generalmente reflejan la morbilidad cardiovascular y la disfunción renal que puedan provocar la acumulación de metformina. El tratamiento con metformina también se ha asociado con déficit de vitamina B12 en algunos pacientes, en que la neuropatía asociada al déficit de vitamina B12 puede simular la neuropatía diabética. Por ello, el monitoreo de los niveles de esta vitamina es recomendable en pacientes con tratamiento prolongado con metformina.

Principales estudios de prevención de diabetes con metformina

Se observaron reducciones significativas en el riesgo de progresar de prediabetes (principalmente IG) a DBT2 en sujetos tratados con metformina en poblaciones en Estados Unidos (estudio Diabetes Prevention Program [DPP]), India (estudio DPP de India), China, Canadá (estudio CANOE) y Pakistán. La intervención sobre el estilo de vida resultó efectiva para reducir el riesgo de diabetes y debe recomendarse en todos los sujetos con riesgo de diabetes o enfermedad cardiovascular, independientemente de otras terapias indicadas. Asimismo, las glitazonas, los inhibidores de la alfa-glucosidasa y las intervenciones para reducir el peso también tienen el potencial de prevenir o retrasar el inicio de la diabetes en las personas prediabéticas.

En el estudio DPP, 3234 personas fueron aleatorizadaos a una intervención multifactorial intensiva sobre el estilo de vida, metformina más consejos estándar sobre el estilo de vida, o placebo más consejos estándar sobre el estilo de vida. Los participantes fueron seguidos respecto de los resultados a largo plazo en el estudio DPP Outcomes Study (DPPOD). Los consejos estándar sobre el estilo de vida comprendieron una reunión anual con un profesional de la salud y material escrito sobre un estilo de vida saludable. El grupo intensivo recibió instrucciones en forma individual y en grupos y se le asignó una meta de pérdida de peso mayor del 7% con una dieta hipocalórica y baja en grasas y por lo menos 150 minutos semanales de ejercicio moderado. La metformina se administró en comprimidos de 850 mg, y se ajustó la dosis a 850 mg 2 veces por día luego de un mes, de acuerdo con la tolerancia.

El estudio terminó luego de 2.8 años (un año antes) dado que los datos sugirieron que el criterio de valoración primario (incidencia de nuevos casos de diabetes) se había cumplido. La disminución del peso fue máxima en los grupos de intervenciones intensivas sobre el estilo de vida y de metformina luego de 0.5 a 1 año y luego tendió a revertir. La pérdida de peso promedio a los cuatro años fue de 5.6 kg en el grupo intensivo, 2.1 kg para metformina y 0.1 kg para placebo. El aumento de la actividad física sólo se observó en el grupo intensivo. Los nuevos casos de diabetes se registraron con una frecuencia de 11 casos cada 100 personas/año, en el grupo control, frente a 7.8 casos por cada 100 personas/año, entre los tratados con metformina, y 4.8 casos cada 100 personas/año en el grupo de intervenciones intensivas. La mediana del retraso en el inicio de la diabetes se estimó en 11 años en el grupo intensivo y en tres años en el que recibió metformina. Una menor GA, pérdida de peso, menor edad y mayor secreción de insulina predijeron la reversión de IG a tolerancia normal a la glucosa.

En el estudio DPPOS se abandonó el tratamiento con placebo. El grupo de intervención del estilo de vida intensivo recuperó un kg de peso, y el de metformina mantuvo la pérdida de peso. Por lo tanto, el peso medio fue similar en ambos grupos. Las tasas de incidencia de diabetes (por 100 personas/año) fueron 4.9 para metformina y 5.9 para intervención del estilo de vida intensiva. El aumento de la incidencia de diabetes en este último grupo se atribuyó al aumento de peso.

Discusión

La pandemia global de diabetes anuncia un incremento del impacto de las complicaciones de la diabetes sobre los pacientes, sus familias y los sistemas de atención de la salud. Dado que la mayoría de los individuos con prediabetes finalmente evolucionarán a DBT2, el gran número de personas con prediabetes en el mundo constituye un reservorio de nuevos casos de DBT2. La optimización del tratamiento de la prediabetes, con el objetivo de retrasar el inicio de la diabetes el mayor tiempo posible es una prioridad global urgente.

Las intervenciones sobre el estilo de vida han demostrado ser efectivas en la prevención de la diabetes en varios importantes estudios clínicos. No obstante, la pérdida de peso debida a las intervenciones del estilo de vida es difícil de mantener a largo plazo, como muestran varios estudios, incluido el DPP. Por ello, las guías actuales recomiendan el empleo de fármacos, generalmente metformina, inmediatamente después del diagnóstico de diabetes en pacientes con poca probabilidad de beneficiarse en forma suficiente sólo con la intervención sobre el estilo de vida. La experiencia clínica con metformina en grandes estudios clínicos apoya su eficacia en la prevención de la diabetes, especialmente en personas de menor edad y de mayor peso. Estos estudios sumados a cinco décadas de uso clínico apoyan la tolerabilidad y seguridad de la metformina. Además, el empleo de la metformina en la prevención de la diabetes es rentable. La metformina persiste a la cabeza de los algoritmos de tratamiento para la DBT2, pero el momento de su introducción dentro del curso de la disglucemia aún es objeto de debate.

Conclusiones

Una gran proporción de sujetos con prediabetes presentan probabilidad de beneficiarse de la combinación de intervenciones sobre el estilo de vida y farmacoterapia para prevenir o retrasar el inicio de la DBT2. Las pruebas actuales apoyan el papel de la metformina en la prevención de la diabetes junto con los consejos para alcanzar un estilo de vida más saludable.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Farmacología