Revisión sobre el Maraviroc

• AUTOR : Carter N, Keating G
• TITULO ORIGINAL : Maraviroc
• CITA : Drugs 67(15):2277-2288, 2007
• MICRO : El maraviroc es un fármaco antirretroviral que actúa como antagonista del receptor de quimioquinas CCR5, el cual es un correceptor relacionado con el ingreso del virus de la inmunodeficiencia humana a la célula hospedera. Se utiliza en combinación con otros antirretrovirales y se asocia con disminución significativa de la carga viral.

Introducción

De acuerdo con las estadísticas de la Organización de las Naciones Unidas, más de 38 millones de personas están infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en todo el mundo. Desde hace más de 20 años se afirma que el receptor CD4 de los linfocitos T es la principal puerta de entrada del VIH a la célula hospedera. Sin embargo, recientemente se ha identificado a los receptores de quimioquinas CCR5 y CXCR4 como correceptores esenciales para el ingreso del virus a la célula. En líneas generales, las cepas del VIH que utilizan al correceptor CCR5 se detectan durante la fase inicial de la infección, a diferencia de lo que ocurre con aquellas que lo hacen por medio del correceptor CXCR4.

Las personas homocigotas con deleción de 32 pares de bases en el gen que codifica para el correceptor CCR5 tienen resistencia natural a la infección por el VIH-1, debido a la falta de expresión de este receptor en la membrana celular. En la población heterocigoto, en cambio, se observa un menor número de estos correceptores, por lo que los sujetos que son infectados por el VIH se destacan por una progresión más lenta de la enfermedad. Por otra parte, los pacientes con esta alteración genómica que no están infectados por el VIH parecen completamente inmunocompetentes, por lo cual se supone que la inhibición de la función del correceptor CCR5 no resulta perjudicial y reviste particular interés para el tratamiento de la infección por el VIH.

El maraviroc es el primer antagonista del correceptor CCR5 aprobado para su uso en estos enfermos.

Propiedades farmacodinámicas

El maraviroc es un antagonista específico, no competitivo y levemente reversible del receptor CCR5, el cual, en condiciones normales, se une con quimioquinas como las proteínas inflamatorias de los macrófagos. El CCR5 interactúa con la glucoproteína (GP)120 del VIH, mecanismo por el cual se produce un cambio en la conformación de la proteína GP41, necesario para la entrada del virus en la célula hospedadora. Por lo tanto, por medio de los efectos antagonistas del maraviroc sobre el correceptor CCR5 se impide el ingreso del VIH al interior celular.

De acuerdo con los resultados de estudios in vitro efectuados en líneas celulares, el maraviroc actúa como un antagonista levemente reversible del CCR5. El tiempo medio de disociación de su unión con el receptor se ha calculado en 15.95 horas. Si bien este fármaco no tiene actividad antiviral sobre las cepas del VIH que expresan el receptor CXCR4, se ha descrito que inhibe a las 200 formas del VIH-1 con receptores CCR5, sin diferencias en la susceptibilidad entre los virus del subtipo B y los demás subtipos. Asimismo, el maraviroc se asoció con actividad aditiva o sinérgica cuando se lo utilizó en forma conjunta con otros 20 antivirales en estudios in vitro con líneas celulares infectadas por VIH.

Sin embargo, la selectividad del maraviroc para los virus que expresan CCR5 puede relacionarse con la selección de cepas con el correceptor CXCR4. Pese a que este fenómeno no se ha demostrado en modelos de laboratorio in vitro, en el análisis de dos estudios de fase IIa se describió la aparición de virus que expresaban CXCR4, lo que se atribuye a la preexistencia de este reservorio en los pacientes infectados.

Entre otros efectos, en trabajos iniciales de fase I y fase IIa se ha señalado la aparición de hipotensión postural, vasodilatación y prolongación del intervalo QT corregido en el electrocardiograma. El maraviroc no se asoció en estas publicaciones con alteraciones en los niveles de inmunoglobulinas y en el número de linfocitos.

Propiedades farmacocinéticas

El maraviroc es un fármaco moderadamente lipofílico que se absorbe por medio de transportadores, con una biodisponibilidad que varía entre el 23% para dosis de 100 mg y el 33% para la administración de 300 mg. Este fármaco no se acumula como consecuencia de la indicación de dosis repetidas, de acuerdo con los resultados de un estudio realizado con pacientes infectados por VIH-1 con afinidad por el receptor CCR5. El estado de equilibrio se alcanza hacia el séptimo día del tratamiento con una única dosis diaria de 100 mg a 300 mg de maraviroc. Si bien la absorción de este antiviral se reduce cuando se lo administra con las comidas, no se han demostrado diferencias en la máxima reducción de la carga viral entre los pacientes que ingirieron el maraviroc con los alimentos o sin ellos, según los resultados de un estudio de 2005. En consecuencia, en las publicaciones posteriores se consideró apropiada la utilización de esta droga sin restricciones relacionadas con la alimentación.

En el estado de equilibrio, la fracción de maraviroc unida con las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 76%, con un volumen de distribución de 194 litros. Este fármaco se metaboliza mediante la isoenzima CYP3A4 del complejo citocromo P450, por medio de hidroxilación y monooxidación. La vía fundamental de eliminación es la fecal, con una vida media de 10.6 horas después de una dosis única de 300 mg en varones sanos, pero de 22.9 horas después de la administración de un tratamiento de 10 días en pacientes infectados por VIH-1.

Las propiedades farmacocinéticas del maraviroc se modifican con la coadministración de algunos inductores de la CYP3A4 (rifampicina, efavirenz) o de sus inhibidores (ketoconazol, saquinavir, atazanavir, ritonavir).

Eficacia terapéutica

Para evaluar la eficacia del maraviroc, administrado en forma conjunta con la terapia óptima disponible (3 a 6 drogas antirretrovirales, con la inclusión de dosis bajas de ritonavir o sin él), se diseñaron 2 trabajos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, de fase IIb/III. Se encuentra disponible el análisis parcial de las primeras 24 semanas de ambos estudios, el Maraviroc plus Optimizad Therapy in Viremic Antiretroviral Treatment Experienced patients 1 (MOTIVATE-1) y el MOTIVATE-2. Se incluyeron en estos ensayos sujetos infectados por cepas del VIH-1 con afinidad por el correceptor CCR5, con una carga viral de al menos 5 000 copias/ml. Los participantes fueron divididos de modo aleatorio para recibir ya sea maraviroc en una o en dos tomas diarias, o bien placebo, junto con el tratamiento óptimo para la infección por el VIH. Se consideró como criterio de valoración primario al promedio del cambio en la carga viral a las 24 semanas de iniciado el protocolo. Entre otras variables se midió la media de los cambios en el recuento de linfocitos T CD4 + y el porcentaje de pacientes con cargas virales menores de 400 copias/ml y de 50 copias/ml.

De acuerdo con el análisis preliminar, la terapia concomitante con dos dosis diarias de maraviroc fue superior al placebo, con una diferencia de -0.92 unidades logarítmicas en el MOTIVATE-1 y de -1.04 unidades logarítmicas en el MOTIVATE-2. En ambos estudios, el incremento del recuento de linfocitos T CD4 + resultó significativamente mayor en los participantes que recibieron maraviroc (p < 0.0001 en el MOTIVATE-1 y p < 0.001 en el MOTIVATE-2). Del mismo modo, una proporción significativamente más importante de enfermos tratados con maraviroc presentó niveles de carga viral menores de 400 copias/ml y de 50 copias/ml.

Tolerabilidad

Según los datos disponibles de los estudios MOTIVATE-1 y MOTIVATE-2, el maraviroc fue en general bien tolerado por los pacientes infectados por el VIH-1 y medicados con dosis de hasta 300 mg dos veces al día. Entre los efectos adversos, cuya incidencia superó el 5% y fueron más frecuentes que en el grupo placebo, se incluyen las infecciones de las vías aéreas superiores, la tos, la fiebre, el exantema, los signos y síntomas musculoesqueléticos, los mareos (posturales y no posturales), el dolor abdominal, las alteraciones del apetito y del sueño, las infecciones herpéticas, la sinusitis, la bronquitis y la constipación. Después de efectuado el ajuste estadístico por la duración de la exposición al fármaco, se consideraron también otros efectos como la mayor incidencia de foliculitis, parestesias, depresión, alteraciones vesicales y uretrales, disnea, prurito e hipertensión.

El porcentaje de pacientes que debieron abandonar el protocolo como consecuencia de los efectos adversos fue del 4.3% (MOTIVATE-1) y del 3.7% (MOTIVATE-2), entre los sujetos que recibieron maraviroc en dos administraciones diarias. Las cifras respectivas en los grupos placebo se calcularon en 5.1% y 2.2%. La tasa de mortalidad entre las personas tratadas con maraviroc dos veces al día se estimó en 0.4% y 2.1% en el MOTIVATE 1 y 2, respectivamente, en comparación con el 0.8% y el 0% en los integrantes del grupo placebo. Según los autores, en investigaciones posteriores no se comprobó una asociación entre las defunciones y la droga administrada.

Por otra parte, en el análisis combinado de ambos estudios se observó una prevalencia del 9.2% de hepatotoxicidad, por lo cual se recomienda utilizar esta droga con precaución en aquellos sujetos con disfunción hepática preexistente. Del mismo modo, se sugiere el uso cauteloso de maraviroc en los individuos con mayor riesgo de eventos cardiovasculares, ya que el 1.3% de los participantes de ambos estudios MOTIVATE presentó afecciones cardíacas agudas, que incluyeron isquemia miocárdica e infartos. Por el contrario, este fármaco no se asoció con un aumento en el riesgo de enfermedades malignas en comparación con el placebo.

Dosis y administración

El maraviroc debe administrarse junto con otros antivirales y la dosis recomendada varía de acuerdo con el uso de otros fármacos concomitantes. Se sugiere una dosis de 150 mg dos veces al día, si se indica en forma simultánea con inhibidores de la CYP3A4 (delavirdina, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, telitromicina, inhibidores de proteasas diferentes del ritonavir y del tipranavir).

En cambio, se propone una dosis de 600 mg dos veces al día en los pacientes que utilizan inductores de la CYP3A4, como el efavirenz, la rifampicina, la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína. En aquellos individuos tratados con enfuvirtide (T20), nevirapina, tipranavir o ritonavir, se recomienda una dosis de 300 mg dos veces al día.

La forma farmacéutica que se comercializa en los Estados Unidos incluye una advertencia sobre la potencial hepatotoxicidad del fármaco.

Comentarios finales

El maraviroc está aprobado en Europa y en los Estados Unidos para su uso en combinación con otros antirretrovirales para el tratamiento de los adultos infectados por cepas del VIH-1 con afinidad para el correceptor CCR5, pero que no expresen el receptor CXCR4 o formas mixtas. Se administra en pacientes que han recibido previamente otros fármacos antirretrovirales y que persisten con signos de replicación viral (carga viral detectable) o con cepas resistentes a múltiples fármacos.

Según los investigadores, en los estudios MOTIVATE-1 y MOTIVATE-2 se ha demostrado un descenso significativo de la carga viral con el uso de maraviroc en comparación con el placebo. Además, el fármaco ha sido en general bien tolerado.

Especialidad: Bibliografía - Infectología