Revisión sobre el Tratamiento del Dolor Neuropático con Fármacos Antiepilépticos

• AUTOR : Eisenberg E, River Y, Shifrin A y Krivoy N
• TITULO ORIGINAL : Antiepileptic Drugs in the Treatment of Neuropathic Pain
• CITA : Drugs 67(9):1265-1289, 2007
• MICRO : No se hallaron ensayos clínicos aleatorizados con muestras de gran tamaño, que compararan de modo directo los distintos fármacos antiepilépticos entre sí o con otros agentes, pero de acuerdo con estudios de adecuada calidad metodológica, controlados, la pregabalina y la gabapentina son opciones de primera elección para el tratamiento de la neuropatía diabética o la neuralgia posherpética, y la carbamazepina o la oxcarbazepina lo son para la neuralgia del trigémino.

Introducción

El dolor neuropático (DN) es una afección sumamente frecuente, cuyo tratamiento ofrece notable dificultad debido a la diversidad de síntomas a través de los cuales se manifiesta y a la variación en su etiología y mecanismos fisiopatológicos (isquemia, inflamación, traumatismo, etc.). Entre las formas de presentación más habituales se encuentran la neuropatía diabética, la neuralgia posherpética, la neuralgia del nervio trigémino y el dolor central secundario a un accidente cerebrovascular. Como todas las clases de dolor crónico, el DN repercute negativamente sobre la calidad de vida de los pacientes.

La farmacoterapia se basa en 3 clases principales de agentes: los antidepresivos, los antiepilépticos y los opioides. Aunque los fármacos antiepilépticos (FAE) se han evaluado en numerosos estudios desde hace más de 4 décadas, su eficacia analgésica ha sido escasa o moderada y la utilidad de muchos compuestos está limitada por la aparición de eventos adversos (EA). La disponibilidad de nuevos agentes podría ampliar las opciones para los pacientes con DN.

Los autores del presente artículo revisaron la bibliografía existente sobre la eficacia y la seguridad de los FAE actualmente en uso para el tratamiento del DN.

Carbamazepina

El mecanismo de acción de la carbamazepina es el bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje, por lo que se considera que su efecto analgésico se relaciona con la reducción de las descargas nerviosas ectópicas y la estabilización de la membrana celular.

Una de las principales indicaciones de este agente en el manejo del DN es la neuralgia del trigémino (NT). La mayor parte de los estudios se realizaron entre los años 60 y 70, utilizaron dosis de 400 a 2 400 mg/día, en ocasiones en comparación con placebo, y hallaron reducción de la intensidad de los síntomas en el 58% a 80% de los pacientes.

Este agente ha constituido también uno de los primeros FAE usados para aliviar el dolor asociado con la neuropatía diabética. Algunos estudios con muestras iniciales pequeñas indicaron mayor respuesta terapéutica en relación con placebo; un trabajo más reciente comprobó un grado similar de alivio del dolor y de las parestesias (reducción > 50%) al utilizar carbamazepina o nortriptilina (un antidepresivo tricíclico).

En un ensayo clínico que incluyó individuos con DN de origen periférico, con respuesta a la estimulación de la médula espinal, el uso de carbamazepina (600 mg/día) retrasó de manera notoria la necesidad de activar el dispositivo eléctrico, en comparación con placebo.

De acuerdo con una revisión sistemática, el número necesario de pacientes a tratar (NNT [number needed to treat]) para lograr una reducción del 50% del dolor en sujetos con NT o neuropatía diabética fue 2.6 y 3.3, respectivamente. Estas cifras fueron calculadas a partir de estudios de calidad metodológica adecuada sólo en el caso de la primera afección.

Respecto de los EA, más de la mitad de los participantes de un ensayo los refirieron y debe tenerse presente la posibilidad de aquellos graves, como las alteraciones de la función hepática, la hiponatriemia y la leucopenia.

Oxcarbazepina

La oxcarbazepina y su metabolito activo, la 10-hidroxicarbazepina, inhiben los canales de sodio dependientes de voltaje y, en menor grado, los canales de potasio, de modo que su efecto analgésico sería similar al de la carbamazepina.

Tres ensayos clínicos, publicados en forma de resumen, evaluaron la administración de oxcarbazepina en pacientes con NT y hallaron que las dosis eficaces variaron entre 900 y 1 200 mg/día, aunque algunos sujetos con cuadros resistentes al tratamiento requirieron hasta 2 400 mg/día. Un ensayo informó que este agente redujo el número de crisis dolorosas por semana y el dolor provocado, en grado similar a la carbamazepina.

Respecto de su indicación para los individuos con neuropatía diabética, los resultados de 2 ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo, a doble ciego, de 16 semanas de duración han sido contradictorios. Uno de ellos notificó que el incremento progresivo de la dosis de oxcarbazepina hasta 1 800 mg/día resultó en mayor disminución del dolor y mejoría de la calidad de vida de los pacientes en comparación con placebo (NNT = 6), pero el otro trabajo no halló ninguna diferencia de significación entre ambos grupos.

Diversos estudios sin cegamiento evaluaron la monoterapia con oxcarbazepina durante 8 semanas para pacientes con una variedad de afecciones dolorosas (radiculopatía, neuropatía diabética, NT y otras); en dosis ajustadas de manera gradual hasta un máximo de 1 800 mg/día, el fármaco redujo la intensidad del dolor más del 50% en el 49.2% de los participantes, en conjunto. Además, un trabajo informó disminución significativa del dolor y la alodinia y mejoramiento de la calidad de vida en pacientes con neuralgia posherpética resistente a otros fármacos, tratados con 900 mg/día de oxcarbazepina, durante 8 semanas.

Los EA llevaron interrumpir el tratamiento al 27.5% de los individuos con neuropatía diabética, y fueron comunicados por el 56% de los pacientes tratados, según informaron 2 publicaciones. Los más habituales fueron los mareos, la somnolencia y los trastornos gastrointestinales. Las reacciones cutáneas graves fueron infrecuentes.

Topiramato

Entre los mecanismos de acción conocidos del topiramato, aquellos posiblemente relacionados con la analgesia incluyen la prolongación de la inactivación de los canales de sodio dependientes de voltaje y su efecto agonista sobre los receptores gabaérgicos A (GABAA) y antagonista sobre los de glutamato no N-metil-D-aspartato.

Un estudio piloto en pacientes con NT (n = 3) informó reducción de la intensidad del dolor de hasta el 64%, pero sus hallazgos no fueron reproducidos en un ensayo posterior.

Se han realizado 3 estudios con diseño similar, a doble ciego, en los cuales se administró topiramato (100, 200 o 400 mg/día) o placebo durante 18 a 22 semanas a pacientes con neuropatía diabética y dolor de intensidad moderada a muy grave; 2 de ellos hallaron disminución de los síntomas que no alcanzó significación estadística. Otros autores informaron una reducción > 50% del dolor en más del 30% de los pacientes tratados con 400 mg/día, en comparación con placebo, y un trabajo adicional, de menor tamaño, halló mejores resultados al emplear el fármaco en lugar de placebo (p = 0.007).

Por otra parte, el topiramato ha resultado eficaz para tratar el dolor en otras afecciones, incluido el dolor radicular crónico a nivel de la columna vertebral lumbar (en comparación con difenhidramina).

En general, los EA presentan mayor incidencia cuando se utilizan dosis superiores a 200 mg/día, e incluyen somnolencia, mareos, fatiga, náuseas, pérdida de peso y dificultades para la concentración.

Gabapentina

La gabapentina es un agonista de los receptores GABA y su capacidad para bloquear los canales de calcio dependientes de voltaje tipo L sería responsable del efecto analgésico. Desde su introducción en el mercado, este fármaco se ha convertido en una de las principales opciones para el tratamiento del DN de diversa etiología debido a su eficacia y a su perfil de seguridad favorable.

En pacientes con neuropatía asociada con la infección por VIH, la administración de dosis entre 1 200 y 2 400 mg/día de gabapentina durante 4 semanas se tradujo en menor intensidad del dolor y mejor calidad del sueño, en comparación con placebo.

Dos ensayos clínicos confirmaron la utilidad del fármaco para los pacientes con neuralgia posherpética. Uno de ellos, aleatorizado y a doble ciego, informó disminución significativa de la intensidad de los síntomas en los participantes que recibieron gabapentina (más notable al utilizar 1 800 mg/día que 2 400 mg diarios), en relación con placebo (p < 0.01). Otro estudio, de diseño paralelo, comparó el uso de dosis crecientes de gabapentina hasta un máximo de 3 600 mg/día con placebo, con hallazgos similares en cuanto a la eficacia para reducir el dolor (p < 0.001). Ambos trabajos notificaron una mejoría adicional en la calidad de vida o el estado de ánimo de los pacientes.

En relación con el síndrome de Guillain-Barré, el empleo de gabapentina en dosis de 15 mg/kg/día o 900 mg/día, comparado con placebo o con 300 mg/día de carbamazepina y según 2 estudios de tamaño pequeño en los que el fentanilo constituyó la medicación de último recurso para el alivio del dolor, el primer agente redujo ese síntoma de manera significativa y rápida, y los pacientes requirieron la administración de fentanilo en menos ocasiones.

Un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de diseño paralelo (n = 121) informó reducción sustancial (p = 0.025) del DN asociado con el cáncer.

En cuanto al dolor debido a neuropatía diabética, los participantes fueron aleatorizados para recibir el FAE en dosis crecientes desde 900 hasta 3 600 mg/día o un placebo, y la diferencia en la respuesta terapéutica fue significativa (p < 0.001). Además, los pacientes tratados con gabapentina refirieron alivio sintomático durante la noche, período en el cual es habitual la exacerbación del dolor. Otros investigadores concluyeron que la eficacia de ese agente terapéutico (900 a 1 800 mg/día) era similar a la de la amitriptilina (25 a 75 mg/día). Finalmente, otro trabajo comparó la administración de gabapentina o morfina (formulación de liberación prolongada), como monoterapia o combinadas, y de lorazepam, en sujetos con neuralgia posherpética o neuropatía diabética; sus resultados demostraron que la asociación de gabapentina y morfina fue la alternativa más eficaz, aunque deben indicarse dosis menores de ambas para reducir la aparición de EA.

Un trabajo realizado en pacientes con síndrome doloroso regional complejo tipo I (n = 58) concluyó que la gabapentina alivió el dolor de los participantes fundamentalmente a expensas de la reducción de los síntomas sensitivos, ya que no se notificó variación de la alodinia. También los sujetos con dolor en el miembro «fantasma», posterior a una amputación, lograron reducción más notable del trastorno cuando recibieron hasta 2 400 mg/día de gabapentina en comparación con placebo.

Varios ensayos, incluidos algunos de buena calidad metodológica, han demostrado que la gabapentina es eficaz para el tratamiento del DN asociado con las lesiones medulares y una diversidad de otras afecciones, ya que no sólo reduce la intensidad del dolor sino que también mejora la calidad de vida de los pacientes. Respecto de la seguridad, la gabapentina es generalmente bien tolerada y los EA más frecuentes son los mareos y la somnolencia.

Lamotrigina

Este FAE posee al menos 2 mecanismos de acción conocidos potencialmente vinculados con su acción analgésica: la estabilización de la membrana celular, a través del bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje, y la inhibición de la liberación presináptica de glutamina.

La eficacia de la lamotrigina para aliviar los síntomas de la neuropatía diabética fue evaluada en 1 estudio de diseño paralelo y en 2 ensayos clínicos a gran escala, que compararon 3 dosis diferentes (200, 300 y 400 mg/día) del FAE con placebo; el primero de ellos halló que la medicación era eficaz y que el NNT para obtener alivio del dolor > 50% era 4, mientras que los datos combinados de los otros estudios indicaron respuesta clínica a partir del empleo de 300 mg/día, sólo estadísticamente significativa al utilizar 400 mg/día.

Los resultados informados por 2 estudios en pacientes con polineuropatía asociada con infección por VIH que recibieron lamotrigina o placebo no permiten extraer conclusiones firmes.

En relación con el DN de tipo central, este FAE podría atenuar los síntomas en los individuos con lesión medular incompleta y en aquellos que han sufrido un accidente cerebrovascular cuando se utilizan dosis superiores a 200 mg/día.

Un estudio de tratamiento abierto y otro con diseño cruzado en el cual un grupo de sujetos con NT resistente a la medicación recibieron lamotrigina (400 mg/día) como tratamiento adyuvante de la carbamazepina o la fenitoína, hallaron ventajas al emplear lamotrigina; el NNT para obtener una reducción del dolor > 50% fue 2.1.

Finalmente, diversos trabajos con calidad metodológica insatisfactoria no han demostrado beneficio alguno de este FAE sobre una variedad de afecciones con DN de origen periférico.

La lamotrigina es el agente más frecuentemente asociado con reacciones cutáneas entre los nuevos FAE, que originan un número considerable de abandonos del tratamiento; el riesgo de síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica es de 2.5 cada 10 000 nuevos usuarios del compuesto. Otros EA se relacionan con la dosis indicada.

Pregabalina

El efecto analgésico de este agente se atribuye a su unión con los canales de calcio dependientes de voltaje, en las terminaciones nerviosas, y a la inhibición de la liberación de neurotransmisores a nivel central.

Se han publicado 3 ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos, a doble ciego y controlados con placebo, que evaluaron la eficacia de la pregabalina para tratar el dolor debido a polineuropatía en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o 2. Las dosis indicadas variaron entre 75 y 600 mg/día, divididas en 3 tomas diarias, y en todos los estudios la variable principal fue el cambio en la intensidad del DN entre el inicio y la finalización del tratamiento (entre 4 y 7 semanas de farmacoterapia, luego de un período de ajuste de dosis). Un cuarto ensayo con diseño similar incluyó individuos con neuropatía diabética o neuralgia posherpética que fueron asignados al azar a recibir un esquema flexible (150 a 600 mg/día durante 12 semanas) o dosis fijas (300 mg/día la primera semana y 600 mg/día las 11 restantes) de pregabalina. En comparación con placebo, las dosis del FAE > 300 mg/día redujeron la puntuación otorgada al dolor por los pacientes según escalas pertinentes (p = 0.0002, < 0.0001, < 0.0001 y < 0.001 en cada uno de los 4 trabajos). La cantidad de individuos que alcanzó disminución del dolor de al menos el 50% también fue significativamente mayor al usar pregabalina. Además, los participantes refirieron mejor calidad del sueño y desempeño funcional.

Respecto del manejo de la neuralgia posherpética, 3 publicaciones diferentes han demostrado que la pregabalina en dosis de 150, 300 o 600 mg/día divididas en 3 tomas, resultan en reducción notablemente mayor de los síntomas que con placebo, con beneficios adicionales sobre la calidad de vida.

Los EA más habituales son la somnolencia, los mareos, los edemas, la dificultad para la concentración y el aumento de peso, que dependen de la dosis y son reversibles.

Otros agentes

Otros fármacos promisorios para tratar el DN, evaluados en algunos ensayos clínicos aleatorizados de pequeño tamaño, sin cegamiento, son el levetiracetam, la zonisamida, la tiagabina y el divalproato de sodio (este último para la neuralgia posherpética).

Conclusiones

Los FAE constituyen uno de los pilares de la farmacoterapia para el DN y numerosos ensayos clínicos aleatorizados han demostrado la eficacia de diversos agentes para aliviar los síntomas asociados con cuadros de diversa etiología.

La pregabalina y la gabapentina son consideradas actualmente las alternativas de primera elección para los pacientes con neuralgia posherpética o neuropatía diabética dolorosa. Las dosis eficaces corresponden a 300 a 600 mg/día, repartidos en 2 o 3 tomas en el día para el primer agente y a 900 a 3 600 mg/día, en 2 veces, para el segundo. Mientras que la eficacia de la pregabalina para otras afecciones clínicas no se ha estudiado sistemáticamente, la gabapentina ha resultado útil para disminuir el dolor debido a neuropatía asociada con la infección por VIH, el síndrome de Guillain-Barré, el cáncer y el síndrome de miembro «fantasma», según algunos trabajos.

Por otra parte, se dispone de pruebas suficientes para considerar la carbamazepina o la oxcarbazepina como opciones de primera elección para tratar la NT; la lamotrigina puede constituir una alternativa secundaria.

Otros FAE, entre ellos, el topiramato, la lamotrigina, la carbamazepina y la oxcarbazepina, pueden aliviar los síntomas de la neuropatía diabética, aunque el perfil desfavorable de EA de los 3 últimos compuestos es una desventaja.

Dado el escaso número de trabajos realizados con adecuada calidad metodológica, se requieren investigaciones adicionales acerca de la eficacia y la seguridad de los diferentes FAE para atenuar las molestias debidas a lesiones nerviosas periféricas o centrales, así como a las neoplasias. Además, es importante que los estudios futuros incluyan resultados relativos a la repercusión del tratamiento analgésico sobre la calidad del sueño y el desempeño funcional de los pacientes, frecuentemente alterados en presencia de dolor crónico.

Por último, la farmacoterapia combinada se ha examinado en un solo ensayo, en el cual la asociación de morfina con gabapentina fue más eficaz que cada agente por separado. Dado que en la práctica clínica el uso de medicamentos como monoterapia muy pocas veces logra provocar la desaparición del dolor, sino habitualmente su reducción a niveles más tolerables, es fundamental que se establezca la utilidad de la combinación de distintos FAE entre sí (por ejemplo, la pregabalina y la lamotrigina) o con analgésicos de otra clase (como los opioides o los antidepresivos).

En conclusión, las recomendaciones actuales para el uso de FAE para tratar el DN se basan en estudios controlados con placebo, fundamentalmente, y no se dispone de ensayos aleatorizados, de gran tamaño, que comparen directamente las alternativas disponibles. No obstante, la pregabalina y la gabapentina han resultado eficaces y poseen un perfil de seguridad adecuado para considerarlas fármacos de primera elección para el tratamiento del DN.

Especialidad: Bibliografía - Neurología