Revisión sobre el Uso de la Toxina Botulínica

• AUTOR : Nigam P, Nigam A
• TITULO ORIGINAL : Botulinum Toxin
• CITA : Indian Journal of Dermatology 55(1):8-14, Ene 2010
• MICRO : La toxina botulínica ha revolucionado la terapia de afecciones oculares, faciales y dermatocosméticas, aunque se necesita un conocimiento preciso de la anatomía funcional muscular para su uso correcto. Los efectos adversos son en general leves y transitorios, mientras que las complicaciones se deben a la debilidad excesiva o no deseada.

Introducción

La toxina botulínica (TB) es una neurotoxina producida por Clostridium botulinum, una bacteria anaerobia grampositiva productora de esporas. Este bacilo se encuentra difundido en el agua, el suelo y el tubo digestivo de algunos animales. La TB se emplea en la actualidad en casi todas las especialidades médicas, para el tratamiento de diferentes enfermedades asociadas con la espasticidad y de otras afecciones.

Se reconocen ocho exotoxinas distintas desde el punto de vista antigénico. La toxina tipo A es la más potente y, en conjunto con las variantes B y E, son las más frecuentes en el botulismo generalizado en los seres humanos. La TB es un polipéptido constituido por una cadena pesada y una cadena liviana. Su mecanismo de acción consiste en la interferencia en la transmisión nerviosa mediante la interrupción de la liberación de acetilcolina en las motoneuronas presinápticas. Al impedir la actividad del principal neurotransmisor de la placa neuromuscular, la TB se asocia con parálisis muscular. Mientras que la cadena pesada de la toxina se une de manera selectiva e irreversible con los receptores de la superficie presináptica, la cadena liviana interactúa con distintas proteínas para impedir la fusión de las vesículas con acetilcolina en la membrana celular.

Efectos y aspectos inmunológicos

Las dosis disponibles se miden en unidades de actividad biológica, cada una de las cuales equivale a la mediana de la dosis fatal intraperitoneal en modelos con roedores. Si bien las terminales nerviosas afectadas no se degeneran, el efecto antagonista sobre la liberación del neurotransmisor es irreversible. La recuperación de la función depende de la formación de nuevos contactos sinápticos y puede demorar de dos a tres meses.

La debilidad del músculo estriado inducida por los efectos de la TB sobre las motoneuronas alfa en la placa neuromuscular ha permitido su aplicación en afecciones caracterizadas por la actividad muscular excesiva, como las distonías. Otras acciones de la TB incluyen la inhibición de las neuronas gamma del huso muscular y la inhibición de la liberación de acetilcolina en todas las neuronas parasimpáticas y neuronas simpáticas colinérgicas posganglionares. Por lo tanto, se postula su utilidad en la terapia de enfermedades como la acalasia o la hiperhidrosis.

Aunque los efectos de la TB aparecen entre 24 y 72 h después, la acción máxima se observa a los diez días, y la duración de estos efectos se extiende por alrededor de ocho a doce semanas. Entre un 5% y un 15% de los pacientes que reciben TB en forma serial producen anticuerpos neutralizantes, lo cual genera una falta de respuesta secundaria a la medicación. Entre los factores de riesgo asociados con este fenómeno, se mencionan el uso de más de 200 unidades por aplicación y la administración de dosis repetidas o refuerzos dentro del mes de tratamiento. Ciertas nuevas formulaciones comerciales se caracterizan por una menor inmunogenicidad, atribuida a una carga proteica reducida en modelos de experimentación con roedores. La información disponible acerca de la potencial resolución de estos anticuerpos a lo largo del tiempo es limitada. Para reducir la formación de anticuerpos, deben considerarse alternativas, como administrar la menor dosis posible de TB y evitar nuevas aplicaciones dentro del mes de tratamiento.

Formulaciones y preparaciones

El serotipo A constituye la única forma disponible de la TB para uso clínico. Si bien se dispone de dos versiones comerciales, los autores recuerdan el alto nivel de confusión relacionado con las dosis y las unidades de potencia de estas formulaciones. Así, las unidades de una de estas presentaciones son tres veces más potentes que las de la otra formulación. La versión más potente ha sido aprobada por la FDA para la terapia del estrabismo, los espasmos hemifaciales y el blefarospasmo. Esta formulación se comercializa en ampollas de 100 unidades, las cuales en la actualidad contienen 4.8 ng de neurotoxina.

Cabe destacar que, pese a que se ha demostrado la seguridad de esta formulación, la disolución del contenido de la ampolla está asociada con una reducción de la potencia del producto reconstituido. En consecuencia, los dermatólogos tienden a organizar su actividad con el fin de utilizar la totalidad de la ampolla con distintos pacientes en un mismo día. Sin embargo, esta agenda puede resultar inconveniente para algunos enfermos.

En Europa se dispone de otras formulaciones similares de TB tipo A. Asimismo, existe una presentación de neurotoxina tipo B que no se ha aprobado aún para su uso cosmético debido a la limitada información disponible.

Utilización de la toxina botulínica

Las ampollas se conservan a temperaturas no mayores de -5 ºC. Esta formulación se desnaturaliza con facilidad cuando se la agita, por lo cual el diluyente debe inyectarse de manera suave, de modo que se deslice sobre la cara interna de la ampolla. De acuerdo con la preferencia de cada profesional, se emplean de 1 a 10 ml de diluyente. La forma reconstituida de la TB se conserva refrigerada a una temperatura de entre 2 ºC y 8 ºC.

El fármaco se aplica a los músculos afectados con una aguja de 30 G, en dosis personalizadas según la masa muscular de cada enfermo; las mujeres y los sujetos más débiles requieren en general dosis menores. En los individuos con hiperactividad muscular localizada, es posible guiar la aplicación mediante electromiografía (EMG). En esta técnica, se emplea una aguja de EMG de 27 G para permitir la administración de la TB en la zona de mayor señal durante la contracción muscular. Si bien en la actualidad se observan resultados satisfactorios en muchos centros de tratamiento aún en ausencia de la guía por EMG, este procedimiento constituye un mecanismo de ayuda útil para los sujetos con función residual después de la aplicación inicial.

Como precaución general, se propone el retorno al domicilio y el descanso tras la administración de TB. Asimismo, se recomienda evitar la actividad extenuante en las primeras 24 a 48 h y el uso de tratamientos faciales con masajes o láser en las dos semanas subsiguientes a la aplicación. Estas medidas se asocian con una menor probabilidad de desplazamiento y dispersión de la TB a los músculos adyacentes.

La debilidad inducida por la TB se extiende por alrededor de tres meses. La respuesta debe evaluarse tanto mediante parámetros subjetivos como con mediciones objetivas. Algunos sujetos se caracterizan por una adecuada respuesta inicial con aparición posterior de anticuerpos circulantes. De este modo, los expertos manifiestan que las aplicaciones deberían efectuarse con la menor dosis eficaz y con la menor frecuencia posible.

Entre las aplicaciones clínicas de la TB, se destacan el estrabismo, las distonías focales, los espasmos hemifaciales y diversos trastornos espásticos del movimiento. Se ha propuesto su utilización en ciertos casos de cefalea, hipersalivación, hiperhidrosis y como alternativa a algunas terapias quirúrgicas, como la esfinterotomía de las fisuras anales crónicas. Además, el fármaco se asocia con eficacia en el tratamiento de la acalasia y ciertas afecciones neurovegetativas, como la sialorrea. Por otra parte, sus aplicaciones en dermatocosmética incluyen la corrección de arrugas y procesos similares en el rostro, el mentón, el cuello y los pliegues nasolabiales, entre otros.

Efectos adversos

La TB se asocia con adecuados niveles de tolerabilidad y con escasos efectos adversos. Las reacciones generalizadas idiosincrásicas son poco frecuentes. Entre los eventos locales, se mencionan el edema, el eritema y las cefaleas. De todos modos, la reacción adversa más temida es la parálisis y debilidad de la musculatura adyacente asociada con la actividad de la toxina. Esta complicación se resuelve luego de varios meses, en función de la localización y la potencia de las aplicaciones.

Entre el 1% y el 3% de los enfermos pueden presentar ptosis palpebral por migración de la TB hacia el músculo elevador del párpado. La ptosis puede perdurar de dos a seis semanas. Entre las alternativas terapéuticas, se menciona el colirio con apraclonidina, la cual estimula al músculo de Müller y eleva el párpado superior. Por otra parte, se describe la paresia de los músculos rectos laterales y del párpado inferior cuando se aplica TB sobre el músculo orbicular. Esta complicación puede relacionarse con queratitis por exposición y con diplopía.

La terapia del tortícolis con TB se ha vinculado con disfagia secundaria a la diseminación del fármaco en la orofaringe. Asimismo, se cita la aparición de debilidad de la musculatura cervical, en especial en mujeres con cuellos largos y delgados.

Además de la aparición de hematomas locales en el sitio de aplicación, en especial en sujetos que consumen aspirina, vitamina E o antiinflamatorios, se mencionan otras reacciones adversas generales relacionadas con la TB, como un síndrome similar a la gripe y, raramente, la plexopatía braquial.

Este medicamento se encuentra contraindicado en sujetos con enfermedades preexistentes de las neuronas motoras, miastenia grave, síndrome de Eaton-Lambert, inestabilidad psicológica, infección en el sitio de aplicación, o durante el embarazo o la lactancia. Se indica la vigilancia especial en los niños, dado que la TB puede alterar funciones celulares como el crecimiento axonal. El uso concomitante de otros fármacos con efectos deletéreos sobre la neurotransmisión (aminoglucósidos, penicilamina, quinina, cloroquina) se considera una contraindicación relativa.

Los fracasos terapéuticos relacionados con el tratamiento con TB pueden atribuirse a una falta primaria de respuesta, como sucede, por ejemplo, en las lesiones por fotoexposición o envejecimiento cutáneo. Otras causas de falta de respuesta incluyen una técnica inadecuada de aplicación, preparaciones desnaturalizadas y presencia de anticuerpos neutralizantes por exposición subclínica previa.

Conclusiones

El uso de TB ha revolucionado la terapia de afecciones oculares, faciales y dermatocosméticas. Sin embargo, se requiere un conocimiento preciso de la anatomía funcional de los músculos de la mímica para la utilización correcta de este medicamento. Los efectos adversos son en general leves y transitorios, mientras que las complicaciones se deben a la debilidad excesiva o no deseada. La creación de nuevas formulaciones más potentes, con mayor eficacia y efectos más duraderos, permitirá orientar y expandir el campo de aplicación de la quimiodenervación.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología